免疫プロテアソーム

免疫プロテアソームは、酸化ストレスや炎症性刺激にさらされた細胞の細胞質にあるユビキチン標識タンパク質を分解するプロテアソームの一種です。一般に、プロテアソームは調節部分と触媒部分から構成されます。免疫プロテアソームは、インターフェロンガンマ(他の炎症性サイトカインによっても誘導されます) と酸化ストレスによって誘導され、細胞内では、古典的なプロテアソームには存在しない 3 つの触媒サブユニットの転写が引き起こされます。^[1]プロテアソームの別のバリエーションとして、胸腺プロテアソームがあります。これは胸腺にあり、折りたたまれてペプチドをナイーブT 細胞に提示します。

構造

構造的には、免疫プロテアソームは、触媒20Sサブユニットと19S調節サブユニットからなる円筒形のタンパク質複合体です。触媒サブユニットは、4つの外側のアルファリングと4つの内側のベータリングで構成されています。^[2]古典的なプロテアソームでは、ベータ（β）1、β2、β5サブユニットが触媒活性を持っていますが、免疫プロテアソームでは、サブユニットLMP2（別名β1i）、MECL-1（別名β2i）、およびLMP7（別名β5i）に置き換えられています。^[3] LMP2タンパク質は20アミノ酸、MECL-1は39アミノ酸で構成され、LMP7はアイソフォームで発生するため、72または68アミノ酸を持つことができます。^[1]調節ユニットは19のタンパク質で構成され、構造的には9つのタンパク質の蓋と9つのタンパク質のベースに分かれています。 RPN10タンパク質はこの調節複合体に追加され、構造を安定化させるとともにユビキチンの受容体として機能します。^[4]

関数

免疫プロテアソームの主な機能は、タンパク質を特異的に短いペプチドに切断することです。その後、このペプチドはMHC I複合体とともに細胞表面に提示されます。結合したペプチドを含むMHC I複合体は、主に細胞傷害性T細胞によって認識されます。ペプチドを細胞表面に露出させるには、免疫プロテアソームによって特異的にペプチドに切断されたユビキチン標識タンパク質を、まずTAP1およびTAP2トランスポーターとシャペロンを使用して小胞体に移送する必要があります。小胞体では、ペプチドはMHC I分子に結合します。

前述のLMP2およびLMP7サブユニットは、TAP-1およびTAP-2遺伝子のMHC II遺伝子クラスターにあるPSMB9（LMP2）およびPSMB8 （LMP7）遺伝子によってコードされています。 ^[2] LMP2サブユニットはキモトリプシンの機能を持ち、疎水性物質の結合を切断し、MHC I複合体用の疎水性Cアンカーを持つペプチドを準備します。一方、LMP7およびMECL-1サブユニットは、標準的なプロテアソームサブユニットと同じ、つまりトリプシンおよびキモトリプシン活性を形成します^[1]

免疫プロテアソームに関連する疾患

細胞表面にペプチドを表示する能力は、免疫細胞が細胞の状態を認識するために不可欠です。したがって、その適切な機能は不可欠であり、それが破壊されると病気が発生します。免疫プロテアソームが病理に及ぼす影響が確認されているいくつかの例を以下に示します。

LMP7サブユニットをコードするPSMB8遺伝子の変異は、さまざまな疾患や自己炎症性疾患に関与しており、その症状には皮膚発疹、紅斑、高熱、脂肪異栄養症などがあり、幼少期から発症します。これらには、中条・西村症候群、脂肪異栄養症を伴う日本の自己炎症性症候群（JASL）、または脂肪異栄養症と高熱を伴う慢性非典型好中球性皮膚症も含まれます。これらの症候群のリストは、総称してプロテアソーム関連自己炎症症候群と呼ばれています。^[2]

アルツハイマー病では、免疫プロテアソームサブユニットに一塩基多型が見つかっており、これがアルツハイマー病の発症率を高めている。アルツハイマー病は、終末糖化産物が発生するアミロイドプラークの存在を特徴とする。これらの終末糖化産物は細胞内で分解されずに細胞内に残る。プラークを除去しようとする細胞の努力の結果として、アミロイドプラーク内で免疫プロテアソームの活発な活動が見られる。^[5]

参考文献

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^ abc 村田正史、高浜裕也、笠原正人、田中和也 (2018年9月). 「免疫プロテアソームと胸腺プロテアソーム：機能、進化、そしてヒトの病気」。自然免疫学。19 (9): 923–931。土井：10.1038/s41590-018-0186-z。PMID 30104634。S2CID 51970543 。
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[4] Budenholzer L、Cheng CL、Li Y、Hochstrasser M (2017年11月) 。「プロテアソームの構造と集合」。Journal of Molecular Biology。429 ( 22): 3500–3524。doi : 10.1016 /j.jmb.2017.05.027。PMC 5675778。PMID 28583440。

[5] ^ Johnston-Carey HK、Pomatto LC 、Davies KJ (2016-07-03)。「酸化ストレス、老化、疾患における免疫プロテアソーム」。生化学と分子生物学の批評的レビュー。51 (4): 268–81。doi : 10.3109/10409238.2016.1172554。PMC 4968084。PMID 27098648。