レトロメタボリック医薬品の設計

創薬の分野において、逆代謝的薬物設計は、不活性部分への予測可能な代謝を使用するか、標的薬物送達アプローチを使用して、より安全な薬物を設計するための戦略です。逆代謝的薬物設計というフレーズは、ニコラス・ボドールによって造られました。^{[1]この方法は、標的分子の合成を逆方向に計画する}逆合成分析 に類似しています。逆代謝的薬物設計では、薬物の代謝反応情報を使用して、代謝と分布を制御できる親薬物を設計し、薬物を標的にして排除することで、有効性を高め、望ましくない副作用を最小限に抑えます。このようにして設計された新薬は、臓器や治療部位を選択的に標的とし、安全な治療薬と安全な環境化学物質を生み出します。これらのアプローチは、構造活性（SAR）と構造代謝（SMR）の関係を完全に統合した体系的な方法論であり、治療指数（利点と副作用の比率）を改善した安全で局所的に活性な化合物を設計することを目的としています。^{[2] [3] [4] [5] [6]}

レトロメタボリック医薬品の設計という概念には、2 つの異なるアプローチが含まれます。1 つのアプローチは、ソフトドラッグ (SD) の設計です。^{[4] [7] [8] [9] [10] [11 ] [12] [13] [14] [15]}多くの場合、リード化合物の等量または等電子類似体である新しい活性治療薬で、その化学構造は、望ましい治療効果を発揮した後に不活性代謝物への予測可能な代謝を可能にするように特別に設計されています。もう 1 つのアプローチは、化学送達システム (CDS) の設計です。^{[4] [16] [17 ] [ 18] [19] [20] [21] [22] [23]} CDS は、特定の臓器または部位への薬物送達を強化することを目的とした生物学的に不活性な分子であり、活性薬物を放出する前にいくつかの変換ステップが必要です。

両方のレトロメタボリック設計アプローチには分子構造の化学修飾が含まれ、薬物標的化を実現するために酵素反応が必要ですが、SD と CDS 設計の原理は明確に異なります。CDS は投与されると不活性であり、連続的な酵素反応によって差別的分布が提供され、最終的に活性薬物が放出されますが、SD は投与されると活性であり、不活性種に簡単に代謝されるように設計されています。理想的な状況を想定すると、CDS では、酵素プロセスによってそれらの部位で薬物が破壊されるため、薬物は特定の部位に存在し、体の他の場所には存在しません。CDS は、選択した臓器または部位で薬物標的化を実現するように設計されていますが、SD は、逆標的化と見なすことができる差別的分布を提供するように設計されています。

1970年代後半にニコラス・ボドールが提唱して以来、ソフトドラッグの概念は学術界と産業界の両方でかなりの研究を生み出してきた。ボドールはソフトドラッグを、治療効果を発揮した後、予測可能かつ制御可能な生体内代謝によって無毒な成分に変化する、生物学的に活性で治療上有用な化合物と定義した。^[24] 合理的に設計されたソフトドラッグの中には、すでに市場に出回っているものや、

• エスモロール（ブレビブロック）
• ランジオロール（オノアクト）
• レミフェンタニル（ウルティバ）
• ロテプレドノールエタボネート（ロテマックス、アルレックス、ザイレット）
• クレビジピン（クレビプレックス）
• レミマゾラム（バイファボ）

または開発後期段階にある化合物（ブディオダロン、セリバロン、AZD3043、テカファリン）もあります。^[25] また、ソフトケミカル（マラチオンなど）やソフトドラッグ（アルチカイン、メチルフェニデートなど）として開発されたわけではないものの、ソフトケミカルとみなされる化合物もあります。^[25]

1980 年代初頭に導入されて以来、CDS は、特に、血液脳関門や血液網膜関門を単独では通過できないものも含め、さまざまな治療薬を脳や眼に標的とする研究を数多く生み出してきました。このアプローチでは、3 つの主要な CDS クラスが特定されています。

• 酵素物理化学ベース（例：脳標的）CDS： 部位特異的なトラフィック特性を、連続的な代謝変換によって利用し、特性を大幅に変化させる
• 部位特異的酵素活性化（例：眼を標的とする）CDS： 作用部位で主に、排他的に、またはより高い活性で存在する特定の酵素を活用する
• 受容体ベースの一過性アンカー型（肺標的など）CDS： 受容体への一過性かつ可逆的な結合により、選択性と活性が強化される。

この概念は多くの薬剤やペプチドに拡張されており、その重要性は、その最初の応用と使用が1975年、1981年、1983年にサイエンス誌^{[26] [27] [28]}に発表されたという事実 によって示されています。神経ペプチドの標的脳送達への拡張は、ハーバードヘルスレター^[29]によって 1992年のトップ10の医学的進歩の1つとして取り上げられました。いくつかの化合物は、次のような高度な臨床開発段階に達しています。

• E ₂ -CDS（エストレドックス）はエストラジオールを脳に送達する^[30 ]
• ベタキソロールの眼への送達のためのベタキソキシム^[31]

上記の最初の例では、脳を標的とした CDS は、ユビキタスな NAD(P)H ⇌ NAD(P) ^{+補酵素システムに密接に関連する酸化還元ベースの標的部分の連続的な代謝変換を使用して、}血液脳関門(BBB)の固有の特性を活用します。NADH 型薬物複合体が対応する NAD ⁺ - 薬物に酵素酸化された後、まだ不活性な前駆体が BBB の背後に「固定」され、目的の化合物を標的として持続的に CNS に送達します。

2 番目の例は、ベタキソロールのオキシム誘導体であるベタキソキシムの眼特異的送達に関するものです。投与された不活性 β-アミノケトキシムは、眼で優先的に活性があることが最近確認された酵素であるオキシム加水分解酵素によって対応するケトンに変換され、その後立体特異的にアルコール型に還元されます。全身的に活性β 遮断薬を生成することなく IOP 低下作用が実証されているため、従来の緑内障治療薬の大きな欠点である心血管作用がありません。この独自の眼標的プロファイルによってもたらされる利点により、オキシムベースの眼標的 CDS は、眼科用途に現在使用されている β 遮断薬に取って代わる可能性があります。

これらのレトロメタボリック設計戦略は、薬物設計プロセスにおける代謝、薬物動態、および一般的な物理化学的考慮の早期統合を最初に提唱した最も著名な人物の一人であるニコラス・ボドールによって導入されました。^{[32] [33] [34]} これらの薬物設計の概念は、設計制御された代謝の重要性を認識し、活性の増加だけでなく、活性/毒性比（治療指数）の増加に直接焦点を当てて、望ましくない副作用を軽減または排除しながら最大の利益をもたらします。この分野の重要性は、この主題に特化した書籍（Bodor、N。、Buchwald、P。、Retrometabolic Drug Design and Targeting、第1版、Wiley＆Sons、2012年）でレビューされているほか、 150近くの化学構造と450を超える参考文献を含むBurgerのMedicinal Chemistry and Drug Design、第7版（2010年）の完全な章でもレビューされています。^[35] 導入当時、デザインイン代謝というアイデアは大きな目新しさを表し、薬物代謝を最小限に抑えるか完全に排除することに重点を置いた当時の主流の考え方に反するものでした。これらのデザインコンセプトに関するボドールの研究は1970年代後半から1980年代前半にかけて発展し、1990年代半ばに注目を集めました。ボドールが設計し特許を取得した^{[36] [37]}ソフトコルチコステロイドであるロテプレドノールエタボネートは、1998年に2つの点眼薬（ロテマックスとアルレックス）の有効成分として食品医薬品局（FDA）の最終承認を受けました。現在、FDAによって炎症性およびアレルギー関連のあらゆる眼疾患に使用することが承認されている唯一のコルチコステロイドです。長期使用時の安全性^[38]は ソフトドラッグの概念をさらに裏付けており、2004年にはロテプレドノールエタボネート^{[39] [40] [41]も配合剤（ザイレット）の一部として承認されました。エチプレドノールジクロアセテート[42]} などのソフトコルチコステロイドの第二世代は、鼻炎用の点鼻薬や喘息用の吸入剤など、他のあらゆる用途への応用を目的に開発が進められています。

ソフトドラッグのコンセプトは、学術界（アストン大学、ヨーテボリ大学、岡山大学、ウプサラ大学、アイスランド大学、フロリダ大学、ルイ・パスツール大学、イェール大学など）と産業界（アストラゼネカ、デュポン、グラクソ・スミスクライン、IVAX、ヤンセンファーマシューティカ、日本オルガノン、ノバルティス、小野薬品工業、シエーリングAGなど）の両方で研究活動に火をつけました。コルチコステロイド以外にも、ソフトβ遮断薬、ソフトオピオイド鎮痛薬、ソフトエストロゲン、ソフトβ作動薬、ソフト抗コリン薬、ソフト抗菌薬、ソフト抗不整脈薬、ソフトアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、ソフトジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）阻害薬、ソフトカンシニューリン阻害薬（ソフト免疫抑制剤）、ソフトマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）阻害薬、ソフトサイトカイン阻害薬、ソフトカンナビノイド、ソフトCa ²⁺チャネル遮断薬など、さまざまな治療領域が研究されてきました（ 最近のレビューについては ^[35]を参照）。

CDS 概念の導入に続いて、世界中の数多くの製薬センターでその方向の研究が開始され、ステロイド (テストステロン、プロゲスチン、エストラジオール、デキサメタゾン)、抗感染剤 (ペニシリン、スルホンアミド)、抗ウイルス剤 (アシクロビル、トリフルオロチミジン、リバビリン)、抗レトロウイルス剤 (AZT、ガンシクロビル)、抗癌剤 (ロムスチン、クロラムブシル)、神経伝達物質 (ドーパミン、GABA)、神経成長因子 (NGF) 誘導剤、抗けいれん剤 (フェニトイン、バルプロ酸、スティリペントール)、Ca ²⁺拮抗薬 (フェロジピン)、MAO 阻害剤、NSAID、神経ペプチド (トリプトファン、ロイシンエンケファリン類似体、TRH 類似体、キョウトルフィン類似体) など、多くの治療薬について脳を標的とした CDS が研究されました。これらの原理に基づいて、E2 _- CDS（エストレドックス^[30]やベタキソキシム^{[31]など）}などの多くの新規化学物質（NCE）が開発され、臨床開発段階が進んでいます。

一般的なレトロメタボリック デザイン アプローチを使用した進行中の研究のレビューは、Retrometabolism Based Drug Design and Targeting Conferenceで 2 年ごとに実施されます。これは、Nicholas Bodor が開発および組織する一連の国際シンポジウムです。開催された各会議の議事録は、国際製薬ジャーナルPharmazieに掲載されています。過去の会議と、その公開された議事録は次のとおりです。

• 1997年5月、フロリダ州アメリア島。ファーマジー 52 (7) S1、1997
• 1999年5月、フロリダ州アメリア島。ファーマジー 55 (3)、2000
• 2001年5月、フロリダ州アメリア島。ファーマジー 57 (2)、2002
• 2003年5月、フロリダ州パームコースト; Pharmazie 59 (5), 2004
• 2005 年 5 月、日本の箱根。ファーマジー 61 (2)、2006
• 2007 年 6 月、ハンガリー、ゴッド。ファーマジー 63 (3)、2008
• 2009 年 5 月、フロリダ州オーランド。ファーマジー 65 (6)、2010
• 2011 年 6 月、オーストリア、グラーツ。ファーマジー 67 (5)、2012
• 2013 年 5 月、フロリダ州オーランド。ファーマジー 69 (6)、2014
• 2015年10月、フロリダ州オーランド。