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リガンド効率は、受容体や酵素などの結合パートナーに対するリガンドの原子あたりの結合エネルギーの測定値です。 [1]
リガンド効率は、創薬研究プログラムにおいて、物理化学的特性と薬理学的特性の最適な組み合わせを持つリード化合物に焦点を絞り込むのに役立ちます。[2]
数学的には、リガンド効率（LE）は、ギブスの自由エネルギー（ΔG）と化合物の非水素原子の数の 比として定義できます。
- LE = -(ΔG ) / N
ここでΔ G = − RT ln K iであり、Nは水素以外の原子の数である。[3]これは次の式に変換できる: [4]
- LE = 1.4(−log IC 50 )/ N
その他の指標
リガンド効率のより良い指標としては、パーセンテージ/効力効率指数 (PEI)、結合効率指数 (BEI)、表面結合効率指数 (SEI)が示唆されている[2]。これらは計算が簡単で、周期表の異なる行の元素間の違いを考慮に入れられるからである。PEI は、同じ条件 (例: シングルポイントアッセイ) でテストされた化合物を比較するための相対的な指標であり、異なる阻害剤濃度では比較できないことに注意することが重要です。また、BEI と SEI の場合、同様の測定値を使用する必要があります (例: 常に pKi を使用)。
- PEI = (特定の化合物濃度における阻害率: 0 – 1.0) / (分子量、kDa)
- BEI = (pK i、pK d、またはpIC 50 ) / (分子量、kDa)
- SEI = (pK i、pK d、またはpIC 50 ) / (PSA/100 Å)
ここで、pK i、pK d、pIC 50はそれぞれ −log(K i )、 −log(K d )、 −log(IC 50 ) と定義されます。K iと IC 50の単位はmol/Lです。
著者らは、化合物SEIとBEIを平面上にプロットし、対角線に向かって化合物を最適化し、効力、分子量、PSAを組み込んだSEIとBEIの両方を最適化することを提案している。[2]
ヒットからリードへの最適化中に役立つ他の指標としては、グループ効率（GE）、親油性効率/親油性リガンド効率（LipE/LLE）、リガンド親油性指数（LLE AT）、リガンド効率依存親油性（LELP）、適合品質スケールリガンド効率（LEスケール）、サイズ非依存リガンド効率（SILE）などがある。[4]
グループ効率（GE）は、リガンドに追加されたグループの結合効率を推定するために使用される指標です。[5]分子全体の効率を評価するリガンド効率とは異なり、グループ効率は、グループの追加または変更によって引き起こされるギブス自由エネルギーの相対的な変化（ΔΔG）を、それらのグループ内の重原子の数の変化（ΔN）で正規化して、次の式を使用して測定します。
- GE = -(ΔΔ G )/Δ N
参照
参考文献
- ^ Kuntz ID, Chen K, Sharp KA, Kollman PA (1999年8月). 「リガンドの最大親和性」.米国科学アカデミー紀要. 96 (18): 9997–10002. Bibcode : 1999PNAS ...96.9997K. doi : 10.1073/pnas.96.18.9997 . PMC 17830. PMID 10468550.
- ^ abc Abad-Zapatero C, Metz JT (2005年4月). 「リガンド効率指標は創薬の指針となる」. Drug Discovery Today . 10 (7): 464–469. doi :10.1016/S1359-6446(05)03386-6. PMID 15809192.
- ^ Hopkins AL、Groom CR 、 Alex A (2004 年 5 月)。「リガンド効率: リード選択に有用な指標」。Drug Discovery Today。9 ( 10): 430–431。doi : 10.1016 /S1359-6446(04)03069-7。PMID 15109945 。
- ^ ab Shultz MD (2013 年 11 月)。「分子最適化における期待値の設定: 一般的に使用さ れる複合パラメータの長所と限界」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。23 ( 21): 5980–5991。doi :10.1016/ j.bmcl.2013.08.029。PMID 24018190 。
- ^ Verdonk, Marcel L.; Rees, David C. (2008-08-18). 「グループ効率: ヒットからリードへの化学のガイドライン」. ChemMedChem . 3 (8): 1179–1180. doi :10.1002/cmdc.200800132. ISSN 1860-7179.