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エキセナチドは、バイエッタなどの商品名で販売されており、 2型糖尿病の治療に使用される薬剤です。[ 6 ]食事療法、運動、および場合によっては他の抗糖尿病薬と併用されます。[ 6 ]メトホルミンやスルホニル尿素薬に続く治療選択肢です。[ 7 ]皮下注射で投与されます。[ 6 ]
一般的な副作用には、低血糖、吐き気、めまい、腹痛、注射部位の痛みなどがあります。[ 6 ]その他の重篤な副作用には、髄様甲状腺癌、血管性浮腫、膵炎、腎障害などがあります。[ 6 ]妊娠中および授乳中の使用の安全性は不明です。[ 8 ]エキセナチドは、インクレチンミメティクスとしても知られるグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1受容体作動薬）です。[ 6 ]膵臓からのインスリン分泌を増加させ、過剰なグルカゴン分泌を減少させることで作用します。[ 6 ]
エキセナチドは2005年に米国で医療用途として承認されました。[ 6 ] 2019年には、米国で312番目に多く処方された薬で、100万件以上の 処方がありました。[ 9 ]
エキセナチドは、メトホルミン、ビグアニド、またはメトホルミンとスルホニル尿素の併用、あるいは ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオンとの併用で、2型糖尿病の治療に使用されます。[ 1 ] [ 2 ]
2011年のコクランレビューでは、インスリン グラルギン、エキセナチド 10 μg 1日2回、シタグリプチン、ピオグリタゾンと比較して、エキセナチド 2 mg でHbA1c が0.20% 多く減少することが示されました。 [ 10 ]エキセナチドは、グルカゴン様ペプチド類似体よりも体重減少が大きくなります。[ 10 ]研究期間が短いため、このレビューでは長期的な肯定的または否定的効果を評価することはできませんでした。[ 10 ]
エキセナチド使用の主な副作用は胃腸系のもので、胃酸過多、げっぷ、下痢、胸やけ、消化不良、吐き気、嘔吐などが含まれます。[ 10 ]これらは時間とともに軽減する傾向があります。[ 10 ]したがって、エキセナチドは重度の胃腸疾患のある人には適していません。その他の副作用には、めまい、頭痛、落ち着きのなさなどがあります。[ 11 ]添付文書に記載されている薬物相互作用には、ロバスタチン、パラセタモール（アセトアミノフェン）、ジゴキシンの濃度低下または遅延が含まれますが、これらの他の薬剤の有効性を変化させることは証明されていません。
エキセナチドを使用している患者に急性膵炎が発生したという市販後報告を受けて、米国食品医薬品局（FDA）は2007年にバイエッタのラベルに枠囲み警告を追加しました。 [ 12 ] [ 13 ] 2008年8月には、エキセナチド使用者における膵炎による死亡がさらに4件FDAに報告されました。明確な関連性は確立されていませんでしたが、FDAは薬剤のラベルのさらなる変更を検討していると報じられました。[ 14 ] ユナイテッドヘルスケア保険プランに参加している数百万人の患者の医療記録を調べたところ、バイエッタ使用者の膵炎発生率は、他の薬剤を使用している糖尿病患者よりも高いとは示されませんでした。ただし、糖尿病患者は非糖尿病患者よりも膵炎の発生率がわずかに高いことがわかっています。[ 15 ] [ 16 ]
また、軽度のスルホニル尿素誘発性低血糖のリスクを高める可能性もある。[ 17 ]
さらに、FDAは、エキセナチドの週1回投与の長時間作用型製剤（ただし、1日2回投与の製剤ではない）が甲状腺がんのリスクを高める可能性があるかどうかを判断するためのデータが不足していることについて懸念を表明している。この懸念は、エキセナチドと同じクラスの別の薬剤（リラグルチド）で観察された、げっ歯類における甲状腺がんのリスクが非常に小さいながらも増加していることから生じている。エキセナチドで入手可能なデータは、リラグルチドよりも甲状腺がんのリスクが低いことを示しているが、リスクをより正確に定量化するために、FDAはアミリン社に対し、甲状腺の問題をより正確に特定するための追加のげっ歯類試験を実施するよう要求している。承認された週1回投与のエキセナチド製剤[Bydureon]には、甲状腺の問題に関する黒枠警告がある。イーライリリー社は、ヒトでは関連性が見られないと報告しているが、否定することはできないとしている。イーライリリー社は、高用量を投与されたラットではこの薬剤が甲状腺の問題を増加させると述べている。[ 18 ]
2013年3月、FDAは学術研究者の発見に基づき、インクレチン模倣薬に関する調査を発表する医薬品安全性情報を発行した。[ 19 ]数週間後、欧州医薬品庁はGLP-1アゴニストとDPP-4阻害薬 に関する同様の調査を開始した。[ 20 ]
エキセナチドは、ヒトグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）と同様の方法で、ヒトグルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）に結合します。エキセナチドはGLP-1と50%のアミノ酸相同性を持ち、生体内での半減期が長くなっています。[ 21 ]
エキセナチドは、少なくとも以下の5つの方法で血糖コントロールを促進すると考えられています。
エキセナチドは39個のアミノ酸からなるペプチドであり、アメリカドクトカゲの毒に含まれるペプチドであるエキセンジン-4の合成版である。[ 26 ]
1980年代初頭、ジャン＝ピエール・ラウフマンは、さまざまな動物から毒を集め、人間の生理機能に影響を与える可能性のある新しい物質を探すことを専門とする「風変わりな生化学者」ジョン・ピサノのもとで、国立衛生研究所の博士研究員として働いていた。[ 27 ]この研究 の過程で、ラウフマンは、ドクトカゲが年に1、2回しか食事をしないことに興味を持ち、ドクトカゲの研究に注力した。 [ 28 ] 彼は、ドクトカゲの唾液中に「実験動物の膵臓に炎症を引き起こす」分子を発見した。[ 28 ] 彼は後に、「ドクトカゲの毒から非常に大きな反応が得られた」と回想している。[ 29 ]
ラウフマンが自身の研究結果について講演を行った際、[ 29 ]彼の研究はニューヨーク市の退役軍人局医療センターの内分泌学者であるジョン・エンの好奇心をそそった。 [ 27 ] [ 28 ]エンは、ラジオイムノアッセイ法の開発で1977年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞したロザリン・サスマン・ヤローの下で訓練を受けていた。[ 27 ] [ 28 ]
1992年、Engは、その技術を用いて、ドクトカゲの毒から新規物質を単離し、それをエキセンジン-4と名付けた。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] 彼は糖尿病マウスでエキセンジン-4を試験し、血糖値を下げるのに効果的であるだけでなく、数時間効果が持続することを発見した。[ 27 ] [ 29 ]これは非常に重要な臨床的発見であった。なぜなら、GLP-1の半減期が極めて短いことが、この物質を医薬品にしようとする以前の試みを阻んでいたからである。[ 27 ] [ 29 ] 臨床試験で患者に非常に高用量のGLP-1を注入して血流中の急速な代謝を克服することでこの問題を回避しようとする試みは、極めて重度の吐き気を引き起こし、その後すぐに嘔吐を引き起こした。[ 27 ] [ 29 ]
Engの雇用主である米国退役軍人省は、エキセンジン-4の医薬品特許を取得することに関心がないことが判明したため、Engは1993年に自ら特許出願を行った。 [ 27 ]その後、彼は製薬業界にエキセンジン-4を医薬品として開発するよう説得するために3年間努力したが、成果は得られなかった。 [ 27 ] [ 29 ] GLP-1の専門家であるJens Juul Holstは、Engが業界の会議でポスターで研究を発表しようとした際に遭遇した懐疑的な反応を後に回想している。「彼は非常に苛立っていた…誰も彼の研究に興味を示さなかった。重要な人物は誰も。人々にとって受け入れがたいほど奇妙だったのだ。」[ 29 ]
1996年にサンフランシスコで開催された米国糖尿病協会の会議で、EngはついにAmylin Pharmaceuticalsの科学者Andrew Youngの目に留まり、Youngはすぐにexendin-4の可能性を認識し、Engの特許のライセンスを自社で取得する手配をした。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 31 ] [ 30 ] Youngは会議でEngの発見をまとめたポスターを見て興奮したが、その後、Eli Lilly and Companyの幹部が同じポスターを読んでいることに気づき、LillyがAmylinより先にライセンスを取得するのではないかと心配になった。[ 29 ] [ 31 ] EngがAmylinのサンディエゴ本社に到着すると、Youngが彼のポスターを見た後、Amylinの科学者がすでにexendin-4についてどれだけの情報を解明していたかを知って驚き、Amylinが提携するのに最適な会社だと確信した。[ 31 ] アミリンはエキセンジン-4の合成版であるエキセナチドを開発し、後に2002年にリリーと提携してこの薬を市場に投入した。[ 27 ] [ 28 ] [ 32 ]
エキセナチドは、アミリン社の科学者アラン・バロンによって、2004年に食品医薬品局の承認プロセスが開始されると予測されていました。[ 30 ]エキセナチドは、他の経口薬で糖尿病が十分にコントロールされていない人向けに、2005年4月にFDAによって承認されました。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]これは、GLP-1受容体を標的とすることが実行可能な戦略であることを証明した画期的な出来事であり、他の製薬会社が研究開発をその受容体に集中させるきっかけとなりました。[ 27 ] [ 29 ]
2011年、リリーとアミリンは提携を解消し、アミリンはエキセナチドの権利を保持した。[ 36 ] 一方、リリーはこの種の薬剤の可能性に気づき、同じ種類の新しい薬剤の開発を続けた。2024年10月までに、ブロックバスター薬であるチルゼパチドによって、リリーは世界で最も価値のある製薬会社となった。[ 37 ]
2016年に発表された研究では、脂肪肝細胞におけるカルシウムシグナル伝達障害を逆転させることができ、それが適切な血糖コントロールと関連している可能性があることが示された。[ 24 ]
パーキンソン病の治療薬として評価されている。[ 38 ] 2020年1月に開始された第3相臨床試験の推定試験完了日は2024年6月30日である（NCT04232969）。[ 39 ]
2025年の研究では、パーキンソン病患者の一部にエキセナチドを投与したところ、96週間後には病気の進行を遅らせたり、何らかの利益をもたらしたりする証拠は見つかりませんでした。[ 40 ]ランセット誌に掲載されたこの研究では、患者の症状、脳スキャン、または特定のサブグループに改善は見られず、データの分析方法に関わらず、結果は変わりませんでした。[ 41 ]