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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ g ]イソキノリン-5,10-ジオン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２ | |
| モル質量 | 325.365グラム/モル |
| 外観 | 青実線 |
| 薬理学 | |
| L01DB11 ( WHO ) | |
| 静脈内 | |
| 薬物動態: | |
| 9.5～17.5時間 | |
| 糞便（排泄の主な経路）および腎臓（4～9％） | |
| 法的地位 |
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特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ピクサントロン（rINN、商品名Pixuvri）は、実験的な抗腫瘍薬（抗がん剤）であり、心臓組織に対する毒性作用が少ないミトキサントロンの類似体です。 [3]トポイソメラーゼII毒および挿入剤として作用します。[4] [5]コード名BBR 2778は、臨床試験で一般的に使用される実際の物質であるピクサントロンジマレエートを指します。 [6]
歴史
アントラサイクリンは重要な化学療法薬です。しかし、その使用は不可逆的で累積的な心臓障害と関連しています。研究者は、生物学的活性を維持しながらアントラサイクリンの心毒性を持たない関連薬の設計を試みてきました。[7]ピクサントロンは、有効性を維持しながら治療に関連する心臓障害を軽減するために開発されました。[3]
米国国立がん研究所でアライドケミカル社から提供された膨大な数の化合物をランダムにスクリーニングした結果、アメタントロンが顕著な抗腫瘍活性を持つことが発見されました。アメタントロンの類似体の合理的開発に関するさらなる調査により、ミトキサントロンが合成され、これも顕著な抗腫瘍活性を示しました[7]ミトキサントロンは、構造が複雑ではないが作用機序が類似しているドキソルビシンの類似体であると考えられていました。臨床試験では、ミトキサントロンは、ドキソルビシン療法で生じるものよりも毒性の副作用が少なく、多くの種類の腫瘍に有効であることが示されました。しかし、ミトキサントロンには心毒性がまったくないわけではありませんでした。ミトキサントロンの構造的に改変された類似体が数多く合成され、構造活性相関研究が行われました。[7] BBR 2778はもともとバーモント大学の研究者マイルズ・P・ハッカーとポール・A・クラプチョによって合成され[7] 、最初はモンツァのベーリンガー・マンハイム・イタリア研究センターとバーモント大学バーリントン校での研究によって腫瘍細胞の細胞毒性と作用機序についてin vitroで特徴付けられました。[6]その他の研究はヒューストンのテキサス大学MDアンダーソンがんセンター、ミラノの国立腫瘍研究所、パドヴァ大学で完了しました。[4] [6] [8]アントラセンジオンの新しいヘテロ類似体の探索において、最も有望な化合物として選択されました。 毒性学的研究により、BBR 2778は心臓毒性がないことを示しており、米国特許はバーモント大学が保有しています。追加の米国特許申請は1995年6月にイタリアのベーリンガー・マンハイムによって完了しました。[7]
イタリアの企業であるノバスファーマは、ベーリンガー・マンハイムとホフマン・ラ・ロシュの合併により1998年に設立され、BBR 2778はノバスファーマの主力抗がん剤ピクサントロンとして開発されました。[9] 注射剤の特許出願は2003年5月に提出されました。[10]
2003年、シアトルのバイオテクノロジー企業であるセル・セラピューティクスは、ノバスファーマとの合併を通じてピクサントロンを買収した。[11]
臨床試験
ピクサントロンは、がんの治療薬として研究されている物質です。抗腫瘍抗生物質と呼ばれる薬剤のグループに属しています。[12]ピクサントロンの 第3相 臨床試験は完了しています。[13] [14]ピクサントロンは、固形腫瘍や非ホジキンリンパ腫などの血液悪性腫瘍を含むさまざまな種類のがんに対する抗腫瘍薬として研究されています。
動物実験では、ピキサントロンは既存の心筋損傷を悪化させないことが実証されており、アントラサイクリン系薬剤による前治療を受けた患者にピキサントロンが有用である可能性を示唆している。ピキサントロンを繰り返し投与されたマウスでは心臓の変化は最小限にとどまるのに対し、従来のアントラサイクリン系薬剤であるドキソルビシンまたはミトキサントロンを2サイクル投与すると、顕著なまたは重篤な心筋変性が生じる。[3]
悪性非ホジキンリンパ腫患者の標準的な第一選択治療でドキソルビシンの代わりにピクサントロンを使用した臨床試験では、標準的なドキソルビシンベースの治療を受けた患者と比較して、重篤な副作用が減少しました。ピクサントロンを投与された患者はより多くの治療サイクルを受けたにもかかわらず、重篤な心臓障害の発生率が3分の1に減少し、感染症と血小板減少症が臨床的に有意に減少し、発熱性好中球減少症が大幅に減少しました。これらの知見は、ドキソルビシンによる衰弱性心臓障害を予防できる可能性がある乳がん、リンパ腫、白血病の患者の治療に大きな影響を与える可能性があります。[15] 多発性再発性悪性非ホジキンリンパ腫に対する以前の治療オプションは、期待外れの反応率でした。[16]
完了した第II相RAPID試験では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブからなるCHOP-R療法と、同じ療法だがドキソルビシンをピクサントロンに置き換えたものを比較した。その目的は、ピクサントロンがドキソルビシンより劣らず、心臓に対する毒性が低いことを示すことであった。[17]
ピクサントロンは心毒性を軽減する可能性があることが示され、重度の治療歴を持つ非ホジキンリンパ腫患者を対象とした第II相試験で有望な臨床活性を示した。[16]
フェーズIII EXTEND（PIX301）ランダム化臨床試験では、再発性非ホジキンリンパ腫の患者の治療において、ピクサントロンが他の化学療法薬と比較してどの程度効果があるかを調べました。[18]ピクサントロンで治療した患者の完全奏効率は、再発性/難治性の進行性非ホジキンリンパ腫 の治療に他の化学療法剤を投与された患者よりも有意に高くなっています。[16]
管理
他の類似薬剤のように中心に埋め込まれたカテーテルではなく、末梢静脈を通して投与することができる。[10] [16]
社会と文化
法的地位
米国食品医薬品局
米国食品医薬品局（FDA）は、再発性または難治性の悪性非ホジキンリンパ腫の治療を2回以上受けた患者を対象に、ピクサントロンをファストトラック指定しました。研究スポンサーのセルセラピューティクスは、ピクサントロンが主要有効性エンドポイントを達成したと発表しました。2010年3月22日の腫瘍医薬品諮問委員会の議事録[19]によると、このエンドポイントは実際には統計的に有意に達成されておらず、安全性に関する大きな懸念と相まって、この試験は承認を支持するには不十分であるとの結論に至りました。2010年4月、FDAは追加試験を要請しました。[20]
欧州医薬品庁
2009 年 5 月、ピクサントロンは欧州連合で指定患者ベースで利用可能になりました。指定患者プログラムは、医師が適格な個人に治験薬を合法的に供給できる人道的使用薬供給プログラムです。指定患者プログラムでは、欧州医薬品審査庁によって薬が承認される前に、重篤な病気に苦しんでいる人々に治験薬を投与することができます。「指定患者」配布とは、特定の医療専門家に個人の治療のために製品を配布または販売することを指します。欧州連合では、指定患者プログラムでは、薬はほとんどの場合、国民保健システムを通じて購入されます。[21] 2012 年、ピクサントロンは、欧州連合で、多発性再発または難治性の攻撃的非ホジキン B 細胞リンパ腫の成人患者を治療するための単剤療法として条件付き販売承認を取得しました。[22] [2]所有者が更新しないことを決定したため、承認は 2024 年 7 月に失効しました。[2]
研究
ピクサントロンは、多発性硬化症の動物モデルにおいてミトキサントロンと同等の効力を発揮します。[23]ピクサントロンは、実験的アレルギー性脳脊髄炎におけるリンパ単球B細胞およびT細胞のエフェクター機能に対してミトキサントロンと同様の作用機序を持ちますが、心毒性はより低いです。ピクサントロンは、抗原特異的およびミトゲン誘導性リンパ単核細胞の増殖、ならびにIFN-γ産生を阻害します。[24]現在、欧州で臨床試験が進行中です。
ピクサントロンはルイスラットの実験的自己免疫性重症筋無力症の重症度も軽減し[25] 、また、インビトロ細胞生存率実験では、ピクサントロンがアルツハイマー病に関与するメカニズムであるアミロイドβ（Aβ（1-42））の神経毒性を著しく軽減することが示された[26]。
参考文献
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