医薬品の設計

薬物設計は、しばしば合理的薬物設計または単に合理的設計と呼ばれ、生物学的標的に関する知識に基づいて新しい薬物を見つける発明のプロセスである。^[1]薬物は、最も一般的には、タンパク質などの生体分子の機能を活性化または阻害する有機小分子であり、その結果、患者に治療上の利益をもたらす。最も基本的な意味では、薬物設計には、相互作用して結合する生体分子標的と形状および電荷が補完的な分子の設計が含まれる。薬物設計は、必ずしもそうではないが、頻繁にコンピュータモデリング技術に依存する。^{[2]このタイプのモデリングは、}コンピュータ支援薬物設計と呼ばれることもある。最後に、生体分子標的の3次元構造の知識に依存する薬物設計は、構造ベース薬物設計として知られている。^[2]小分子に加えて、ペプチド^{[3] [4]}や特に治療用抗体などのバイオ医薬品はますます重要なクラスの薬剤であり、これらのタンパク質ベースの治療薬の親和性、選択性、安定性を改善するための計算方法も開発されています。^[5]

「薬物設計」という語句は、リガンド設計（すなわち、標的にしっかりと結合する分子の設計）に似ています。^{[6]結合親和性を予測するための設計技術はかなり成功していますが、リガンドが安全で効果的な薬物になる前に、まず最適化しなければならない}バイオアベイラビリティ、代謝半減期、副作用などの他の多くの特性があります。これらの他の特性は、合理的な設計技術では予測が難しいことがよくあります。

特に医薬品開発の臨床段階では、脱落率が高いため、医薬品設計プロセスの早い段階で、開発中の合併症が少なく、承認され市販される可能性が高いと予測される物理化学的特性を持つ候補薬を選択することに、より多くの注意が向けられています。 ^[7] さらに、計算手法を補完したin vitro実験は、より好ましいADME（吸収、分布、代謝、排泄）および毒性プロファイルを持つ化合物を選択するために、初期の医薬品発見でますます使用されています。^[8]

生体分子標的（最も一般的にはタンパク質または核酸）は、特定の疾患状態または病理、あるいは微生物病原体の感染性または生存に関連する特定の代謝またはシグナル伝達経路に関与する重要な分子である。潜在的な薬物標的は必ずしも疾患を引き起こす必要はないが、定義上、疾患修飾性でなければならない。^[9]場合によっては、特定の疾患修飾経路における標的機能を増強または阻害するように小分子が設計される。標的の結合部位を補完する小分子（例えば、受容体作動薬、拮抗薬、逆作動薬、または調節薬、酵素活性化剤または阻害剤、またはイオンチャネル開口薬または遮断薬）^[10]が設計される。^{[11]小分子（薬物）は、他の重要な「}オフターゲット」分子（しばしば抗標的と呼ばれる）に影響を与えないように設計されることがある。これは、オフターゲット分子との薬物相互作用が望ましくない副作用につながる可能性があるためである。^[12]結合部位の類似性により、配列相同性によって特定された密接に関連した標的は交差反応の可能性が最も高く、したがって副作用の可能性も最も高くなります。

最も一般的な医薬品は化学合成によって生成される有機 小分子ですが、生物学的プロセスによって生成されるバイオポリマーベースの医薬品（バイオ医薬品とも呼ばれる）もますます一般的になりつつあります。^[13]さらに、mRNAベースの遺伝子サイレンシング技術は治療に応用できる可能性があります。^[14] たとえば、mRNAに基づくナノ医薬品は、医薬品開発プロセスを合理化および迅速化し、免疫刺激分子の一時的かつ局所的な発現を可能にします。^[15]体外転写（IVT）mRNAを使用すると、血液または代替経路を介してさまざまなアクセス可能な細胞タイプに送達できます。IVT mRNAの使用は、特定の遺伝情報を人の細胞に伝達するために役立ち、特定の病気を予防または変更することを主な目的としています。^[16]

表現型創薬は、フォワード薬理学または古典的薬理学としても知られる伝統的な創薬方法です。化学ライブラリ内の合成小分子、天然物、または抽出物のコレクションに対する表現型スクリーニングのプロセスを使用して、有益な治療効果を示す物質を特定します。この方法では、まず薬物（抽出薬や天然物など）の生体内または生体外での機能活性を発見し、次にターゲットの特定を行います。表現型発見では、実用的でターゲットに依存しないアプローチを使用して最初のリードを生成し、新しい薬物メカニズムを介して作用する薬理学的に活性な化合物と治療薬を発見することを目指しています。^[17]この方法により、疾患表現型を探索して、分子標的の理解が不十分で効果的な介入が不十分な、原因が不明、複雑、または多因子である疾患の潜在的な治療法を見つけることができます。^[18]

合理的薬物設計（逆薬理学とも呼ばれる）は、特定の生物学的標的の調節が治療上の価値があるかもしれないという仮説から始まります。生体分子を薬物標的として選択するには、2つの重要な情報が必要です。1つ目は、標的の調節が疾患を改善するという証拠です。この知識は、たとえば、生物学的標的の変異と特定の疾患状態との関連を示す疾患連鎖研究から得られます。^[19] 2つ目は、標的が小分子に結合でき、その活性が小分子によって調節できるということです。^[20]

適切なターゲットが特定されると、通常、そのターゲットはクローン化され、生成され、精製されます。その後、精製されたタンパク質を使用して、スクリーニングアッセイを確立します。さらに、ターゲットの 3 次元構造を決定することもできます。

標的に結合する小分子の探索は、潜在的な薬物化合物のライブラリーをスクリーニングすることから始まります。これは、スクリーニングアッセイ（「ウェットスクリーン」）を使用して行うことができます。さらに、標的の構造が利用可能な場合は、候補薬物の仮想スクリーニングを実行できます。理想的には、候補薬物化合物は「薬物のような」ものでなければなりません。つまり、経口バイオアベイラビリティ、十分な化学的および代謝的安定性、および最小限の毒性効果につながると予測される特性を持っている必要があります。 ^{[21]薬物の類似性を推定する方法はいくつかあり、たとえば、}リピンスキーの5つのルールや、親油性効率などのさまざまなスコアリング方法があります。^[22]科学文献では、薬物代謝を予測するいくつかの方法も提案されています。^[23]

設計プロセス中に同時に最適化しなければならない薬物特性の数が多いため、多目的最適化技術が採用されることがあります。^{[24]最後に、現在の活性予測方法には限界があるため、薬物設計は依然として}偶然の発見^[25]と限定合理性^[26] に大きく依存しています。

医薬品設計における最も基本的な目標は、特定の分子が標的に結合するかどうか、また結合する場合はどの程度の強さで結合するかを予測することです。 分子力学または分子動力学は、小分子とその生物学的標的との間の分子間相互作用の強さを推定するために最もよく使用されます。これらの方法は、小分子の立体配座を予測し、小分子が標的に結合したときに発生する可能性のある立体配座の変化をモデル化するためにも使用されます。^{[3] [4]}半経験的、第一原理量子化学法、または密度汎関数理論は、分子力学計算の最適化されたパラメータを提供し、結合親和性に影響を与える薬物候補の電子特性（静電ポテンシャル、分極率など）の推定値を提供するためによく使用されます。^[27]

分子力学法は、結合親和性の半定量的な予測にも使用できます。また、知識ベースのスコアリング関数を使用して結合親和性の推定値を提供することもできます。これらの方法では、線形回帰、機械学習、ニューラルネット、またはその他の統計手法を使用して、実験的な親和性を計算で導出された小分子とターゲット間の相互作用エネルギーに適合させることにより、予測結合親和性方程式を導出します。^{[28] [29]}

理想的には、計算法は化合物が合成される前に親和性を予測することができ、理論上は1つの化合物を合成するだけで済み、膨大な時間とコストを節約できる。現実には、現在の計算法は不完全であり、せいぜい定性的に正確な親和性の推定値しか提供できない。実際には、最適な薬剤が発見されるまでには、設計、合成、テストを何度も繰り返す必要がある。計算法は、必要な反復回数を減らすことで発見を加速し、新しい構造を提供することも多い。^{[30] [31]}

コンピュータ支援による医薬品設計は、医薬品発見の以下のどの段階でも使用できます。

1. 仮想スクリーニング（構造またはリガンドベースの設計）を使用したヒットの特定
2. 親和性と選択性のヒットツーリード最適化（構造ベース設計、QSARなど）
3. 親和性を維持しながら他の医薬品特性を最適化する

最近のスコアリング関数によって計算された結合親和性の不十分な予測を克服するために、タンパク質-リガンド相互作用と化合物の 3D 構造情報が分析に使用されます。構造ベースの薬物設計では、エンリッチメントを改善し、潜在的な候補を効果的にマイニングするために、タンパク質-リガンド相互作用に焦点を当てたいくつかのポストスクリーニング分析が開発されています。

• コンセンサススコアリング^{[32] [33]}
  • 複数のスコアリング関数の投票による候補者の選択
  • タンパク質-リガンド構造情報とスコアリング基準の関係が失われる可能性がある
• クラスター分析^{[34] [35]}
  • タンパク質-リガンド3D情報に基づいて候補を表現しクラスタリングする
  • タンパク質-リガンド相互作用の意味のある表現が必要です。

薬物設計には2つの主要なタイプがあります。1つはリガンドベースの薬物設計と呼ばれ、2つ目は構造ベースの薬物設計と呼ばれます。^[2]

リガンドベースの薬物設計（または間接的な薬物設計）は、関心のある生物学的標的に結合する他の分子の知識に依存しています。これらの他の分子は、分子が標的に結合するために持つ必要がある最小限の構造特性を定義するファーマコフォアモデルを導き出すために使用できます。 ^[36]生物学的標的のモデルは、それに結合するものの知識に基づいて構築され、このモデルは、標的と相互作用する新しい分子実体を設計するために使用できます。または、分子の計算された特性と実験的に決定された生物学的活性との相関関係である定量的構造活性相関（QSAR）を導き出すことができます。これらのQSAR関係は、新しい類似体の活性を予測するために使用できます。^[37]

構造に基づく薬物設計（または直接薬物設計）は、X線結晶構造解析やNMR分光法などの方法によって得られた生物学的標的の3次元構造の知識に依存しています。^[38]標的の実験的構造が利用できない場合は、関連タンパク質の実験的構造に基づいて標的の相同性モデルを作成できる場合があります。生物学的標的の構造を使用して、インタラクティブなグラフィックスと医薬品化学者の直感を使用して、標的に高い親和性と選択性で結合すると予測される候補薬物を設計できます。または、さまざまな自動化された計算手順を使用して、新しい薬物候補を提案することもできます。^[39]

現在の構造に基づく医薬品設計の方法は、おおまかに3つの主なカテゴリーに分けられます。^{[40]最初の方法は、高速近似}ドッキングプログラムを使用して、小分子の3D構造の大規模なデータベースを検索し、受容体の結合ポケットに適合するものを見つけることによって、特定の受容体に対する新しいリガンドを同定する方法です。この方法は仮想スクリーニングとして知られています。

2番目のカテゴリーは、新しいリガンドのデノボ設計である。この方法では、リガンド分子は結合ポケットの制約内で段階的に小さな断片を組み立てることによって構築される。これらの断片は、個々の原子または分子断片のいずれかである。この方法の主な利点は、どのデータベースにも含まれていない新しい構造を提案できることである。^{[41] [42] [43]} 3番目の方法は、結合キャビティ内で提案された類似体を評価することによって既知のリガンドを最適化することである。^[40]

結合部位の特定は、構造に基づく設計の最初のステップです。^{[20] [44]結合したリガンドの存在下でターゲットまたは十分に類似した}ホモログ の構造が決定された場合、リガンドは構造内で観察できるはずであり、その場合、結合部位の位置は自明です。ただし、関心のある空いているアロステリック結合部位が存在する可能性があります。さらに、アポタンパク質（リガンドのないタンパク質）構造のみが利用可能であり、高い親和性でリガンドに結合する可能性のある空いている部位を確実に特定することは自明ではありません。簡単に言えば、結合部位の特定は通常、リガンド結合を促進する適切な「ホットスポット」（疎水性表面、水素結合部位など）も備えた、薬物サイズの分子を収容できるタンパク質上の凹面の特定に依存しています。^{[20] [44]}

構造に基づく薬物設計は、分子認識の原理を応用して、タンパク質の構造を基礎として新しいリガンドを設計しようとするものである。 標的に対する選択的な高親和性結合は、副作用の少ないより効果的な薬物につながるため、一般的に望ましい。したがって、潜在的な新しいリガンドを設計または取得するための最も重要な原則の1つは、特定のリガンドのその標的（および既知の抗標的）への結合親和性を予測し、予測された親和性を選択基準として使用することである。^[45]

リガンドの受容体への結合エネルギーを記述する初期の汎用的な経験的スコアリング関数の一つは、ベームによって開発された。^{[46] [47]}この経験的スコアリング関数は次の形式をとった。

${\displaystyle \Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{0}}+\Delta G_{\text{hb}}\Sigma _{h-結合}+\Delta G_{\text{イオン}}\Sigma _{イオン性-int}+\Delta G_{\text{親油性}}\left\vert A\right\vert +\Delta G_{\text{rot}}{\mathit {NROT}}}$

どこ：

• ΔG ₀ – 経験的に導き出されたオフセットであり、結合時のリガンドの並進エントロピーと回転エントロピーの全体的な損失に部分的に相当します。
• ΔG _hb – 水素結合による寄与
• ΔG_イオン– イオン相互作用による寄与
• ΔG _lip – 親油性相互作用による寄与。|A _lipo | はリガンドと受容体間の親油性接触の表面積
• ΔG _rot – 結合時にリガンド結合内の回転可能な分子を凍結することによるエントロピーペナルティ

より一般的な熱力学の「マスター」方程式は次のようになります。^[48]

${\displaystyle {\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{リガンド}}][{\text{受容体}}]}{[{\text{複合体}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{脱溶媒}}+\Delta G_{\text{運動}}+\Delta G_{\text{構成}}+\Delta G_{\text{相互作用}}\end{array}}}$

どこ：

• 脱溶媒和 –溶媒から配位子を除去する際のエンタルピーペナルティ
• 運動 –リガンドが受容体に結合する際に自由度を減少させることによるエントロピーペナルティ
• 配置 – リガンドを「活性」配置にするために必要な配座ひずみエネルギー
• 相互作用 – リガンドとその受容体を「分解」するためのエンタルピーゲイン

基本的な考え方は、結合自由エネルギー全体を、結合プロセスに重要であることが知られている独立したコンポーネントに分解できるというものです。各コンポーネントは、リガンドとそのターゲット受容体間の結合プロセス中に発生する特定の種類の自由エネルギーの変化を反映しています。マスター方程式は、これらのコンポーネントの線形結合です。ギブスの自由エネルギー方程式に従って、解離平衡定数 K _dと自由エネルギーのコンポーネントの関係が構築されました。

マスター方程式の各要素を推定するために、さまざまな計算方法が使用される。たとえば、リガンド結合時の極性表面積の変化を使用して、脱溶媒和エネルギーを推定することができる。リガンド結合時に固定される回転可能な結合の数は、運動項に比例する。配置エネルギーまたはひずみエネルギーは、分子力学計算を使用して推定することができる。最後に、非極性表面の変化、統計的に導出された平均力のポテンシャル、形成された水素結合の数などの方法を使用して、相互作用エネルギーを推定することができる。実際には、マスター方程式の要素は、多重線形回帰を使用して実験データに適合される。これは、多くの種類のリガンドと受容体を含む多様なトレーニングセットを使用して、正確性は低いが、より一般的な「グローバル」モデルを生成するか、より限定されたリガンドと受容体のセットを使用して、正確性は低いが、より一般的な「ローカル」モデルを生成することができる。^[49]

合理的薬物設計の具体的な例としては、X線結晶構造解析やNMR分光法などの技術から得られる生体分子の3次元情報の利用が挙げられる。特にコンピュータ支援薬物設計は、強力なリガンドに結合した標的タンパク質の高解像度構造があれば、はるかに扱いやすくなる。この薬物発見のアプローチは、構造に基づく薬物設計と呼ばれることもある。構造に基づく薬物設計を適用して承認薬が誕生した最初の明確な例は、1995年に承認された炭酸脱水酵素阻害剤ドルゾラミドである。 ^{[50] [51]}

合理的薬物設計のもう一つのケーススタディはイマチニブである。これはフィラデルフィア染色体陽性白血病（慢性骨髄性白血病、まれに急性リンパ性白血病）に特徴的なbcr-abl融合タンパク質に特化して設計されたチロシンキナーゼ阻害剤である。イマチニブはこれまでの癌治療薬とは大きく異なっており、化学療法の薬剤の大半は単に急速に分裂する細胞を標的とし、癌細胞と他の組織を区別していない。^[52]

その他の例としては、次のものがあります。

薬物スクリーニングの種類には、表現型スクリーニング、ハイスループットスクリーニング、仮想スクリーニングがある。表現型スクリーニングは、細胞または動物の疾患モデルを使用して薬物をスクリーニングし、表現型を変化させ、疾患に関連する有益な効果を生み出す化合物を特定するプロセスによって特徴付けられる。^{[54] [55]} ハイスループットスクリーニングの新しい技術は、処理速度を大幅に向上させ、必要な検出量を削減する。^[56]仮想スクリーニングはコンピューターによって完了するため、多数の分子を短いサイクルと低コストでスクリーニングすることができる。仮想スクリーニングでは、化学者が大規模な仮想ライブラリをより管理しやすいサイズに縮小できるようにするさまざまな計算方法を使用する。^[57]

合理的な医薬品設計の極めて厳格で集中的な性質が、医薬品の発見におけるセレンディピティを抑制すると主張されてきた。^[58]

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における Drug+Design
• [ドラッグデザイン組織](https://www.drugdesign.org/chapters/drug-design/)