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薬物類似性は、薬物設計において、生物学的利用能などの要素に関して物質がどの程度「薬物類似性」があるかを表すために使用される定性的な概念です。これは、物質が合成されテストされる前に、分子構造から推定されます。薬物類似分子には、次のような特性があります。
- 経口投与される薬剤は摂取後、腸壁を通過し、水性血液で運ばれ、脂質ベースの細胞膜を透過して細胞内に到達する必要があるため、水と脂肪の両方に溶解します。親油性細胞膜のモデル化合物は1-オクタノール(親油性中鎖脂肪アルコール) であるため、オクタノール-水分配係数の対数( LogP ) を使用して、潜在的な経口薬剤の溶解度を予測します。この係数は実験的に測定することも、計算によって予測することもできます。その場合、"cLogP" と呼ばれることがあります。イオン化可能な化合物の親油性は pH に大きく依存するため、代わりに分配係数logD、または logP 対 pH 曲線を使用することもできます。
- 生物学的標的に対する効力。高い効力（p IC 50値が高い）は、特定の濃度での非特異的なオフターゲット薬理作用のリスクを軽減するため、候補薬にとって望ましい特性です。低いクリアランスと関連している場合、高い効力は総投与量も低く抑えることができ、特異体質性薬物反応のリスクを軽減します。[1] [2]
- リガンド効率と親油性効率。
- 分子量：拡散が直接影響を受けるため、小さいほど良い。 [要出典]市販されている医薬品の大部分は分子量が200～600ダルトン、特に500未満のものである。[3] [4]これらは小分子のグループに属している。
薬物類似性を評価する従来の方法は、親水基の数、分子量、疎水性を網羅する リピンスキーの 5 つのルールに準拠しているかどうかを確認することです。
薬剤は血液や細胞内液などの水性媒体で輸送されるため、絶対的な意味で十分に水溶性でなければなりません (つまり、効果を発揮するには最低限の化学的溶解度が必要です)。水への溶解度は、分子内の水素結合供与体とアルキル側鎖の数から推定できます。水溶性が低いと、吸収と作用が遅くなります。一方、水素結合供与体が多すぎると脂溶性が低くなり、薬剤が細胞膜を透過して細胞内に到達できなくなります。
ある定義によれば、薬物様分子は、分配係数の対数（log P）が-0.4～5.6、分子量が160～480 g/mol、モル屈折率が40～130（分子の体積と分子量に関連し、原子数は20～70）である。[5]
既知の毒性、変異原性、催奇形性を持つサブ構造は、設計された分子の有用性に影響を及ぼします。しかし、いくつかの毒は優れた薬らしさを持っています。天然毒素は、その作用機序とそれが有益な目的に利用できるかどうかを調べるために薬理学的研究に使用されています。アルキルニトロ化合物は刺激物になる傾向があり、エノンなどのマイケル受容体はアルキル化剤であるため、変異原性や発がん性がある可能性があります。[6]
薬物類似性指標は、本質的に限られたツールです。薬物類似性はあらゆる分子に対して推定できますが、薬物が達成する実際の特定の効果（生物学的活性）を評価するものではありません。単純なルールは常に正確であるとは限らず、検索する化学空間を不必要に制限する可能性があります。多くのベストセラーの薬は、さまざまな薬物類似性指標で低いスコアになる特徴を持っています。[7]さらに、生化学的に選択的な初回通過代謝は、薬物類似性が良好であるにもかかわらず、化合物の薬理学的活性を破壊する可能性があります。
生物学的製剤の大半は、タンパク質を摂取すれば消化されるため、注射する必要があるタンパク質であるため、 薬物類似性は関係ありません。
参照
- リピンスキーの5つのルール（RO5）
- フラグメントベースのリード発見(FBLD)
参考文献
- ^ Uetrecht J (2001年1月) 。「新薬が特異体質反応を引き起こす可能性の予測」。Current Opinion in Drug Discovery & Development 4 ( 1): 55–9。PMID 11727323。
- ^ Uetrecht J (2008年1月). 「特異体質性薬物反応：過去、現在、そして未来」. Chem. Res. Toxicol . 21 (1): 84–92. doi : 10.1021/tx700186p . PMID 18052104.
- ^ Lipinski CA、Lombardo F、Dominy BW、Feeney PJ (2001 年 3 月)。「医薬品の発見と開発の現場で溶解度と透過性を推定する実験的および計算的アプローチ」。Adv . Drug Deliv. Rev . 46 (1–3): 3–26。doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0。PMID 11259830 。
- ^ Duffy FJ、Devocelle M、Shields DC (2015)。「タンパク質間相互作用の短周期ペプチドモジュレーターの開発に対する計算的アプローチ」。Zhou P、Huang J (編)。計算ペプチド学。分子生物学の方法。第 1268 巻。ニューヨーク: Humana Press。pp. 250–1。doi : 10.1007 / 978-1-4939-2285-7_11。hdl : 10197 /7392。ISBN 978-1-4939-2284-0. PMID 25555728。
- ^ Ghose AK、Viswanadhan VN、Wendoloski JJ (1999 年 1 月)。「医薬品発見のためのコンビナトリアルまたは医薬品化学ライブラリの設計における知識ベースのアプローチ。1. 既知の医薬品データベースの定性的および定量的特性評価」。J Comb Chem . 1 (1): 55–68. doi :10.1021/cc9800071. PMID 10746014。
- ^ Smith GF (2011年2月)。「毒性を回避するための薬剤の設計」。Prog . Med. Chem。Progress in Medicinal Chemistry。50 (1): 1–47。doi :10.1016/B978-0-12-381290-2.00001- X。ISBN 9780123812902. PMID 21315927。
- ^ 「最も醜い薬は何か？あるいは最も醜い薬候補は何か？パイプラインで」。2014年7月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2014年8月27日閲覧。
外部リンク
- OSIRIS プロパティ エクスプローラー: 薬物類似性の予測
- molinspiration 2020-12-18にWayback Machineでアーカイブされました無料の薬物類似性および生物活性計算機