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薬剤性発疹、好酸球増加症および全身症状、または薬剤反応、好酸球増加症および全身症状（DRESS）、または薬剤誘発性過敏症症候群（DIHS）は、特定の薬剤に対するまれな反応です。主な症状は、広範囲にわたる皮膚発疹、発熱、リンパ節の腫脹、および好酸球の異常な増加、血小板数の減少、異型白血球（リンパ球）数の増加などの特徴的な血液異常です。DRESSは通常、炎症を介して内臓に損傷を与え、この症候群の死亡率は約1.2～7%です。[ 1 ]治療は、原因薬剤の中止と支持療法を行うことです。全身性コルチコステロイドもよく使用されますが、この治療の有効性を評価した対照臨床試験はありません。[ 2 ]
DRESSは、重篤な皮膚有害反応（SCAR）の一種に分類されます。SCARには、DRESSの他に、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群／中毒性表皮壊死症オーバーラップ症候群（SJS/TEN）、急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）の4つの薬剤誘発性皮膚反応が含まれます。SCAR疾患は、同様の疾患メカニズムを有しています。DRESSのリスクがある個人をスクリーニングし、DRESSのリスクを高める薬剤を避けるための新しい戦略が使用または開発されています。これらの素因が陽性と判定されたすべての人には、代替薬が使用されます。[ 3 ]
1996 年以前には、現在 DRESS 症候群として認識されている薬剤誘発性障害を呈する患者に関する報告が多数ありました。たとえば、1930 年代の抗てんかん薬、1950 年代のフェニトイン、およびそれ以降の数年間の他の薬剤がそのような症状を引き起こすことが報告されていました。報告では、多くの場合、その障害を引き起こす薬剤に基づいて、抗てんかん薬過敏症症候群、アロプリノール過敏症症候群、ダプソン過敏症症候群などの名称が付けられていました。[ 4 ]しかし、1996 年に、用語を簡素化し、これらのさまざまな明らかに関連のある症候群を単一の根本的な障害に統合しようとする報告で、DRESS 症候群という用語が造語されました。[ 5 ] [ 6 ]
DRESS症候群はT細胞介在性の免疫反応と考えられている。[ 1 ]発症率は1,000人に1人から10,000人に1人と推定されている。世界全体の死亡率は1.2～7.1%で、米国では約5%である。[ 1 ]
DRESS症候群は通常、原因薬剤への曝露後2〜6週間で発症しますが、まれに8〜16週間後になることもあります。DRESSは通常、発熱、倦怠感、嚥下困難を伴う咽頭痛、かゆみ、皮膚の灼熱感などの前駆症状（初期症状）で始まります。 [ 1 ]これはすぐに発熱と麻疹様の、しばしばかゆみを伴う発疹へと進行します。DRESSの動態性発疹は、多くの場合、体幹と顔面に始まり、体表面積の50%以上に広がります。[ 1 ] DRESSの発疹は主に斑点または局面、顔面浮腫（すなわち、この疾患の特徴である腫れ）、リンパ節の腫大と痛みを伴う場合があり、内臓の炎症によるその他の症状を伴います。最も多いのは肝臓の損傷（まれに腎臓、肺、心臓、まれに膵臓の損傷）です。[ 4 ] [ 7 ] DRESSのほとんどの症例では全身性のリンパ節腫脹がみられ、これは発疹に先行することがあります。顔面浮腫はこの疾患の特徴であり、耳たぶにしわが寄ることがよくあります。[ 1 ] DRESSの粘膜の炎症は通常、口（中咽頭）に及びますが、15%の症例では複数の粘膜に炎症がみられます。[ 1 ]
検査所見としては、血中好酸球数および異型リンパ球数の増加、全身性炎症の血液マーカー（例：赤血球沈降速度、C反応性タンパク質）の上昇、および内臓障害の証拠が挙げられます。肝臓障害は、肝細胞障害のマーカーであるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および胆管障害のマーカーであるアルカリホスファターゼ（ALP）の血中濃度を測定することによって検出されます。腎臓障害は、高齢者および腎疾患または心血管疾患の既往歴のある人に多く見られます。腎臓障害は、重度の間質性腎炎、急性尿細管壊死、または血管炎の形で現れ、腎不全および死に至る可能性があります。肺障害は、間質性肺炎、胸膜炎、または急性呼吸窮迫症候群の形で現れます。ミノサイクリンとアバカビルは、重度の肺障害を引き起こす主な原因薬剤です。ただし、この疾患における肺障害は通常、自然に治癒します。心臓への影響は通常、左心室機能障害と心電図変化の証拠として現れます。ミノサイクリン、アンピシリン、またはスルホンアミドを服用している人に多く発生し、一般的に治癒する好酸球性心筋炎に分類される心臓過敏反応か、死亡率が50%を超えるはるかに重篤な急性壊死性好酸球性心筋炎のいずれかです。 DRESS症候群の神経学的症状には、頭痛、発作、昏睡、髄膜炎または脳炎による運動機能障害が含まれます。 この疾患のまれな症状には、膵臓、消化管、脾臓の炎症が含まれます。[ 4 ] [ 8 ]
以下の表は、さまざまな研究に基づいて、DRESS症候群の患者に見られる臓器障害と血液異常の割合を示しています。さまざまな研究や集団で見られる割合には大きなばらつきがあります。[ 9 ] [ 4 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
原因物質を特定するための検査は利用できません。[ 1 ]診断のゴールドスタンダードは存在せず、少なくとも2つの診断基準、RegiSCAR基準[ 14 ]と日本のコンセンサスグループ基準[ 15 ]が提案されています。
DRESS症候群を一般的に誘発する薬剤は、意図された臨床作用に従って以下のように分類されます。[ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
DRESSの発症に関連する薬剤は広く使用されており、特定の疾患の治療において臨床的に重要です。芳香族抗てんかん薬（構造の一部として6炭素の芳香環を持つことで知られ、発作の治療に一般的に使用される）が最もよく原因となる薬剤です。これには、抗てんかん薬のラモトリギン、フェニトイン、カルバマゼピン、およびオクスカルバゼピンが含まれます。その他の一般的な原因薬剤には、痛風治療薬のアロプリノール、抗生物質のバンコマイシンおよびトリメトプリム・スルファメトキサゾールがあります。[ 1 ]米国では、最も一般的な原因薬剤の5つは、発生頻度の高い順に、アロプリノール、バンコマイシン、ラモトリギン、カルバマゼピン、およびトリメトプリム・スルファメトキサゾールです。[ 1 ]
原因となる薬剤としては、ミノサイクリン、スルファサラジン、ラネラ酸ストロンチウム、レフルノミド、ダプソン、非ステロイド性抗炎症薬（ジクロフェナク、セレコキシブ、イブプロフェン）などが挙げられるが、これらは比較的まれである。[ 9 ]
研究によると、HLA-A、HLA-B、および/またはHLA-Cの特定の血清型（すなわち対立遺伝子）を発現する特定の集団は、特定の薬剤に対する反応としてDRESS症候群を発症するリスクが高いことがわかっています。これらの関連性には以下が含まれます。[ 4 ] [ 22 ]
他の薬剤誘発性SCARs疾患と同様に、DRESS症候群はIV型過敏症反応であり、薬剤またはその代謝物が細胞傷害性T細胞（すなわちCD8 + T細胞）またはヘルパーT細胞（すなわちCD4 + T細胞）を刺激して自己組織を攻撃する自己免疫反応を開始させます。DRESS症候群はSCARs IV型、サブタイプIVb反応です。これは、IV型、サブタイプIVc反応であるSJS、SJS/TEN、およびTEN、ならびにIV型、サブタイプIVd反応であるAGEPとは対照的です。したがって、DRESS症候群は、CD4 +細胞の組織損傷作用、好酸球の細胞および組織損傷作用、ならびに以下のサイトカインの放出を伴う点で他のSCARs疾患とは異なります。インターロイキン5および13は好酸球の増殖、寿命、および活性化を刺激します。インターロイキン4はナイーブヘルパーT細胞をTh2ヘルパー細胞に分化させ、好酸球や他の種類の炎症誘発性細胞を活性化する働きをする。IFNγはマクロファージを活性化し、クラスII MHC分子の発現を誘導する。TNFαは炎症を促進するが、細胞殺傷作用も持つ。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]
他のSCARs誘発薬と同様に、DRESS症候群誘発薬またはその代謝物は、CD8 + T細胞またはCD4 + T細胞を刺激して自己免疫反応を開始させます。研究によると、薬剤またはその代謝物がこの刺激を達成するメカニズムは、自然免疫系の抗原提示経路を阻害することによるものです。薬剤または代謝物は宿主タンパク質と共有結合して、非自己の薬剤関連エピトープを形成します。抗原提示細胞（APC）はこれらの改変タンパク質を取り込み、小さなペプチドに分解し、主要組織適合性複合体（MHC）のヒト白血球抗原（HLA）成分の溝にペプチドを配置し、MHC結合ペプチドをCD8 + T細胞またはCD4 + T細胞上のT細胞受容体に提示します。HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DM、HLA-DO、HLA-DP、HLA-DQ、またはHLA-DRタンパク質上に薬物関連の非自己エピトープを発現するペプチドは、T細胞受容体に結合して、受容体を持つ親T細胞を刺激し、自己組織への攻撃を開始させる可能性がある。あるいは、薬物または代謝物が、HLAタンパク質の溝に挿入して非自己エピトープとして機能するか、または溝の外側に結合してHLAタンパク質を変化させ、非自己エピトープを形成することによって、これらのT細胞を刺激する可能性がある。しかしながら、重要なのは、非自己エピトープがT細胞を刺激するためには、特定のHLA血清型に結合する必要があるということである。ヒト集団は約 13,000 種類の異なる HLA 血清型を発現するが、個人はそれらのごく一部しか発現しないため、また DRESS を誘発する薬剤または代謝物は 1 つまたは少数の HLA 血清型としか相互作用しないため、薬剤が SCAR を誘発する能力は、その薬剤またはその代謝物が標的とする HLA 血清型を発現する個人に限られます。[ 28 ] [ 29 ]したがって、HLA 血清型の発現に基づいて、特定の薬剤に対する反応として SCAR を発症しやすい人はごく少数です。[ 30 ]研究により、特定の薬剤に対する反応として DRESS 症候群の発症に関連するいくつかのHLA 血清型が特定され、これらの血清型の一部を発現する個人を特定する検査が開発され、それによって特定の DRESS 症候群誘発薬を避けるべき個人が特定されました。[ 26 ] [ 31 ]
薬物またはその代謝物は、CD8 + T 細胞または CD4 + T 細胞を刺激して、これらの T 細胞上の T 細胞受容体に直接結合することにより、自己免疫反応を開始させることもあります。繰り返しますが、この結合は特定の T 細胞受容体でのみ発生するようです。これらの受容体の遺伝子は高度に編集されており、つまり異なるアミノ酸配列を持つタンパク質をコードするように変更されており、また、ヒト集団は 100 兆個以上の異なる (つまり異なるアミノ酸配列) T 細胞受容体を発現する可能性がある一方で、個人はこれらのごく一部しか発現しないため、薬物またはその代謝物が T 細胞受容体と相互作用することによって DRESS 症候群を誘発する能力は、薬物またはその代謝物と相互作用できる T 細胞受容体を発現する T 細胞を持つ個人に限られます。[ 28 ] [ 22 ]したがって、特定の細胞受容体タイプの発現に基づいて、特定の薬物に対する反応として SCARs 障害を発症しやすい人はまれです。[ 30 ]これらの考えを裏付ける証拠は限られているが、ある研究では、アロプリノール誘発性DRESS症候群患者の水疱内のT細胞に見られるT細胞受容体において、 TCR-Vbと相補性決定領域3が優先的に存在することが確認された。この発見は、特定の種類のT細胞受容体が特定の薬剤誘発性SCARの発症に関与しているという考えと一致する。[ 31 ]
ADME 、すなわち薬物の吸収、分布、代謝、排泄における個人の効率の変動は、DRESS症候群の場合に発生することがわかっています。これらの変動は、組織内の薬物または薬物代謝物の濃度と持続時間に影響を与え、それによって薬物または薬物代謝物がDRESS症候群を引き起こす能力に影響を与えます。[ 3 ]例えば、CYP2C9遺伝子は、フェニトインを含むさまざまな物質を代謝するチトクロムP450酵素であるCYP2C9をコードしています。CYP29CのCYP2CP*3変異体は触媒活性が低下しており、この変異体を発現する個人は、フェニトインを服用すると、薬物の血中および組織濃度の上昇により、DRESS症候群を発症する頻度が増加します。遺伝的ADME欠損がSCARを引き起こす2番目の例として、N-アセチルトランスフェラーゼ2遺伝子（NAT2）の遅いアセチル化変異体、すなわちNAT2*6AおよびNAT2*7Bを持つ日本人は、野生型遺伝子のホモ接合体よりもスルファサラジンのアセチル化が遅い。NAT2*6AおよびNAT2*7変異体を発現する人は、この抗炎症薬に対するDRESS症候群様反応を発症するリスクが高い。[ 9 ]遺伝的ではないADME因子も、DRESS症候群の発症リスクの増加と関連している。アロプリノールはオキシプリノールに代謝されるが、オキシプリノールは親化合物よりもはるかに遅い腎排泄速度を持つ。腎機能障害は、オキシプリノールの異常に高い血中濃度とDRESS症候群、特にこの疾患のより重篤な形態を発症するリスクの増加と関連している。腎臓や肝臓の機能障害も、血液や組織にSCARs誘発薬や代謝物が蓄積することで、他の薬に対する反応としてこの障害を促進することが示唆されている。[ 3 ] [ 32 ] [ 33 ]現在、特定のHLAタンパク質やT細胞受容体の発現がADME因子と相互作用して、特に重篤な形態のSCARsを促進すると考えられている。[ 3 ]
DRESS症候群の進行に伴い、以前に感染して潜伏状態になった特定のウイルスが再活性化して増殖します。このようなウイルスとして知られているのは、ヘルペスウイルス科に属するエプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、サイトメガロウイルスなどです。DRESS症候群の患者では、これらの4種類のウイルスが順次再活性化することがあり、通常は上記の順序で起こります。これらのウイルスの再活性化は、症状の悪化、病状の長期化、および疾患の重症度の増加と関連しており、これには重大な臓器障害や、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、1型糖尿病などの自己免疫疾患の発症が含まれます。これらのウイルス再活性化、特にヒトヘルペスウイルス6の再活性化は、DRESS症候群の発症機序において重要な因子であると示唆されているが、これまでの研究では、それらがT細胞介在性組織損傷の原因なのか、それとも単なる結果なのかは明確には解明されていない。[ 3 ] [ 4 ]
現在、 DRESS誘発薬による患者の治療を開始する前に、特定のHLAアレル発現について個人をスクリーニングすることが推奨されています。これらの推奨事項は通常、示されたアレルを発現する可能性が高い特定の集団にのみ適用されます。なぜなら、アレル発現の発生率が極めて低い集団のスクリーニングは費用対効果が低いと考えられているからです。 [ 34 ]示された薬剤に対する感受性に関連するHLAアレルを発現する個人は、その薬剤で治療されるべきではありません。これらの推奨事項には以下が含まれます。[ 3 ] [ 35 ]
現在、中国とインドネシアでは、ダプソンとHLA-B*13:01に対する遺伝子スクリーニングによるDRESS症候群の予防効果を評価する試験が進行中である。台湾でも同様の試験が進行中であり、CYP2C9のCYP2C9*3アレルおよび一連のHLAアレルを発現する個体におけるフェニトイン誘発性DRESS症候群の予防を目的としている。[ 35 ]
DRESS の治療において、原因薬剤を速やかに中止することが最初の重要なステップです。[ 1 ] DRESS 症候群の治療には静脈内グルココルチコイドが使用されますが、投与量と投与方法は確立されていません。 [ 1 ]臨床経過が改善すると、グルココルチコイドは通常、数週間から数か月かけて徐々に減量されます。[ 1 ]静脈内免疫グロブリン(IVIG) や、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、シクロホスファミドなどの免疫抑制剤も使用されています。シクロスポリンは、 IL-5などの T 細胞活性化サイトカインを阻害します。[ 1 ]抗 IL-5 抗体であるメポリズマブ、レスリズマブ、ベンラリズマブも DRESS の治療に使用されており、治療効果が不十分な場合は、これらの薬剤をグルココルチコイドに追加することができます。[ 1 ]
ステロイドの減量後、あるいは治療完了後しばらく経ってから、病気の再発が起こる可能性がある。[ 1 ]
この疾患の軽症例は、全身支持療法と皮膚症状に対する局所グルココルチコイドによる保存的治療で対応できる場合がある。[ 4 ] [ 28 ]
DRESS症候群は、原因薬剤への曝露後、発症までの潜伏期間が長く、発疹、内臓障害、血液学的異常、全身性疾患を特徴とする、薬剤に対する重篤な特異体質反応を説明するために使用されてきたいくつかの用語の1つです。その他の同義語や頭字語には、薬剤誘発性過敏症症候群（DIHSまたはDHiS）、抗けいれん薬過敏症症候群、薬剤誘発性遅発性多臓器過敏症症候群、薬剤誘発性偽リンパ腫、抗けいれん薬過敏症症候群、アロプリノール過敏症症候群、ダプソン症候群、ダプソン過敏症症候群などがあります。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 36 ]