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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | EPCAM、DIAR5、EGP-2、EGP314、EGP40、ESA、HNPCC8、KS1/4、KSA、M4S1、MIC18、MK-1、TACSTD1、TROP1、上皮細胞接着分子、BerEp4、MOC-31、Ber-Ep4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 185535; MGI : 106653;ホモロジーン: 1764;ジーンカード：EPCAM; OMA :EPCAM - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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上皮細胞接着分子（EpCAM）は、CD326とも呼ばれ、上皮におけるCa 2+非依存性同型細胞間接着を媒介する膜貫通 糖タンパク質です。[5] EpCAMは、細胞シグナル伝達、 [6]移動、[7]増殖、分化にも関与しています。 [8]さらに、EpCAMは、c-myc、e-fabp、サイクリンAおよびEをアップレギュレーションする能力を介して、発癌性があります。 [9] EpCAMは上皮および上皮由来腫瘍でのみ発現するため、EpCAMはさまざまな癌の診断マーカーとして使用できます。癌の腫瘍形成および転移に役割を果たしていると思われるため、潜在的な予後マーカーや免疫療法戦略の潜在的なターゲットとしても機能します。[10]
表現パターン
EpCAMは1979年に初めて発見され、当初はヒト大腸癌の主要な表面抗原として説明されました。 [11]多くの癌に広く見られることから、何度も「発見」されてきました。[12]そのため、EpCAMには多くの別名があり、その中で最も有名なものはTACSTD1（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1）、CD326（分化クラスター326）、17-1A抗原です。[13]
EpCAM の発現はヒト大腸癌に限定されず、実際、EpCAM はさまざまなヒト上皮組織、癌、前駆細胞および幹細胞で発現している。しかし、EpCAM は非上皮細胞または非上皮起源の癌には見られない。EpCAM は、すべての単純上皮 (特に腺上皮)、偽重層上皮、および移行上皮の基底膜に発現している。対照的に、正常な扁平重層上皮は EpCAM 陰性である。発現レベルは個々の組織タイプ間で大幅に異なる可能性がある。消化管では、胃上皮は非常に低いレベルの EpCAM を発現している。発現レベルは小腸で大幅に高く、結腸ではEpCAM はすべての上皮細胞タイプの中で最も高いレベルで発現していると思われる。[13]
EpCAMは癌腫で頻繁にアップレギュレーションされますが、非上皮起源の癌では発現しません。癌細胞では、EpCAMは細胞膜全体に分散したパターンで発現します。[14]しかし、癌腫におけるEpCAMの発現は不均一であることが多く、腫瘍内の一部の細胞は同じ腫瘍内の他の細胞よりも多くのEpCAMを持っています。
扁平上皮癌はEpCAMを発現することが多いが、正常な扁平上皮細胞はEpCAMを発現しない。EpCAMの発現は腎細胞癌の種類によって異なり、前立腺癌ではアンドロゲン抵抗性の発達中にEpCAMの発現が増加する。[15]これらすべては、EpCAMがさまざまな癌の診断ツールとして有用であることを示しています。
構造
EpCAMは細胞接着分子として同定されているが、その構造はカドヘリン、インテグリン、セレクチン、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーという4つの主要な細胞接着分子ファミリーのいずれとも類似していない。[13]
EpCAM は糖化された30～40 kDa の I 型膜タンパク質です。EpCAM 分子の配列から、3 つの潜在的な N 結合型糖化部位の存在が予測されます。これは 314 個のアミノ酸で構成されています。EpCAM は、上皮成長因子(EGF) およびチログロブリン反復様ドメインを含む細胞外ドメイン (242 個のアミノ酸) 、単一の膜貫通ドメイン (23 個のアミノ酸)、および短い細胞内ドメイン (26 個のアミノ酸) で構成されています。[10]細胞外ドメインは EpEX と呼ばれることもあり、細胞内ドメインは EpICD と呼ばれることもあります。[14]
関数
EpCAM の正確な機能は現在解明中ですが、EpCAM はさまざまな役割を果たしているようです。
細胞接着
EpCAMは、最初に同型細胞接着において役割を果たすことが発見されました。[5]これは、1つの細胞の表面にあるEpCAMが隣接する細胞のEpCAMに結合し、それによって細胞を一緒に保持することを意味します。EpCAMによって媒介される接着は、古典的なカドヘリンなどの他の接着分子と比較すると比較的弱いです。
EpICDはEpCAMが細胞間接着を媒介するために必要であり、EpCAMは細胞間接着を媒介し、EpICDを介してアクチン細胞骨格と結合する。[16]
EpCAMはカドヘリンを介した接着に悪影響を及ぼします。EpCAMの過剰発現は細胞全体のカドヘリンレベルを変化させませんが、むしろ細胞骨格におけるカドヘリン/カテニン複合体の結合を減少させます。EpCAMの発現が増加すると、α-カテニンの総量は減少しますが、細胞内のβ-カテニンレベルは一定のままです。[17]
同型接着活性は、生体内および試験管内生化学実験でトランス相互作用が検出されなかったため疑問視されてきた。[18] EpCAMの接着促進活性は、 PKCシグナル伝達とミオシン活性を制御する能力に基づく代替モデルによって説明できる可能性がある。[ 19 ] [20]
最近、EpCAMがタイトジャンクションの維持に寄与していることが発見されました。[21]
多くの上皮組織における活発な増殖は、EpCAM の発現の増加またはde novoと関連しています。これは、扁平上皮など、通常は EpCAM の発現がないか低い組織で特に顕著です。EpCAM の発現レベルは腸細胞の増殖活性と相関し、分化とは逆相関します。[8]
がんにおける役割
EpCAM は切断され、分子に発癌性を与える。切断されると、細胞外ドメイン (EpEX) が細胞周辺に放出され、細胞内ドメイン (EpICD) が細胞の細胞質に放出される。EpICD は核内でタンパク質 FHL2、β-カテニン、Lef と複合体を形成する。この複合体は DNA に結合し、さまざまな遺伝子の転写を促進する。アップレギュレーションのターゲットには、c-myc、e-fabp、サイクリンA および Eが含まれる。 [6]これは腫瘍の成長を促進する効果を持つ。さらに、切断された EpEX は追加の EpCAM 分子の切断を刺激し、正のフィードバックループを引き起こす可能性がある。[14]核内の β-カテニンの量は、EpCAM の発現レベルを調節することができる。[22]
EpCAMは腫瘍の上皮間葉転換（EMT）にも関与している可能性があるが、その正確な効果はよくわかっていない。E-カドヘリンを抑制する能力は、EpCAMがEMTと腫瘍の転移を促進することを示唆しているが、その同型細胞接着特性は、E-カドヘリンを抑制する能力に対抗する可能性がある。[23]異なる研究の結果はしばしば矛盾している。例えば、ある研究では、短い干渉RNA（siRNA）でEpCAMをサイレンシングすると、in vitroで乳がん細胞の増殖、移動、浸潤が減少し、[7] EMTを促進するEpCAMの役割が裏付けられた。別の研究では、EMT中の細胞はEpCAMをダウンレギュレーションすることが判明した。[24]ある研究では、上皮性腫瘍はEpCAMに対して強い陽性を示すことが多いが、間葉系腫瘍は時折弱い陽性を示すのみであった。[15] EpCAMの発現はEMT中に低下するが、転移が将来の腫瘍部位に到達すると上昇することが示唆されている。[25]
臨床的意義
免疫療法のターゲット
正常上皮中のEpCAMは主に基底膜上に発現しているため、がん組織中のEpCAMよりも抗体がはるかにアクセスしにくいと推測されている。がん組織ではEpCAMはがん細胞表面に均一に分布している。多くのがん腫で過剰発現していることに加えて、EpCAMはがん幹細胞でも発現しているため、EpCAMは免疫療法の魅力的なターゲットとなっている。しかし、がん腫におけるEpCAMの不均一な発現と、EpCAMが腫瘍特異的ではない（つまり、正常上皮に存在する）という事実は、EpCAMを標的とした免疫療法が重篤な副作用を引き起こす可能性があるという懸念を引き起こしている。[13]がん細胞シグナル伝達におけるEpCAMの役割がよりよく理解されるにつれて、EpCAM自体ではなく、EpCAMシグナル伝達が治療介入のターゲットになる可能性がある。[14]
エドレコロマブ、カツマキソマブ、ノフェツモマブなどのモノクローナル抗体はこれに結合するように設計されています。[10] [26]
組織病理学
EpCAMは、乳がん、大腸がん、皮膚の基底細胞がんなど、特定の癌腫で過剰発現することが多い。 [28]そのため、このような疾患の診断は、EpCAMに対する抗体であるBerEp4を用いた免疫組織化学によって補助することができる。[28]
遺伝性疾患
EpCAMに問題があると、間接的にリンチ症候群[29]を引き起こす可能性があります。リンチ症候群は、がんのリスク増加につながる遺伝性疾患です。EpCAM遺伝子の3'末端の一部を欠失すると、 MSH2遺伝子のプロモーター領域が過剰メチル化され、 MSH2遺伝子 のエピジェネティックな不活性化が起こります。
EpCAMの変異は、新生児に難治性下痢を引き起こす 先天性房状腸症[30]とも関連している。
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外部リンク
- HNPCC に関する FAQ国立衛生研究所のWayback Machineに 2007 年 8 月 15 日にアーカイブされました
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のリンチ症候群に関するエントリー
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における TACSTD1+タンパク質、+ヒト