がんにおける体細胞進化

体細胞進化とは、生涯にわたって体細胞（生殖質や幹細胞ではなく、体の細胞）に突然変異やエピミューテーションが蓄積され、それらの突然変異やエピミューテーションがそれらの細胞の適応度に及ぼす影響のことです。この進化のプロセスは、結腸がんにおけるバート・フォーゲルシュタインの研究によって初めて示されました。体細胞進化は、老化のプロセスだけでなく、がんを含むいくつかの病気の発症にも重要です。

前癌性および悪性腫瘍（腫瘍）の細胞は自然選択によって進化します。^{[1] [2]}これは、癌が正常組織からどのように発生し、なぜ治癒が困難であったかを説明しています。自然選択には3つの必要かつ十分な条件があり、腫瘍ではこれらすべてが満たされています。

1. 集団には多様性があるはずです。腫瘍は、正常細胞と区別される遺伝的変化とエピジェネティック変化の両方を伴う、さまざまな変異細胞のモザイクです。
2. 可変特性は遺伝性である必要があります。がん細胞が分裂すると、両方の娘細胞が親細胞の遺伝的およびエピジェネティックな異常を継承し、細胞の再生の過程で新たな遺伝的およびエピジェネティックな異常を獲得する可能性もあります。
3. その変異は生存や生殖（適応度）に影響を与えるに違いありません。腫瘍における遺伝的およびエピジェネティックな異常の多くはおそらく中立進化ですが、その多くは変異細胞の増殖を増加させたり、死滅率（アポトーシス）を低下させることが示されています。^[3]（以下の特徴を参照）

新生物の細胞は、酸素やブドウ糖などの資源や空間をめぐって競争します。したがって、適応度を高める突然変異を獲得した細胞は、その突然変異を持たない競合細胞よりも多くの娘細胞を生成します。このようにして、クローンと呼ばれる突然変異細胞の集団が新生物内で増殖します。クローン増殖は、がんにおける自然選択の特徴です。

がん治療は一種の人工淘汰として機能し、感受性のあるがん細胞を殺しますが、耐性細胞は残します。多くの場合、腫瘍は耐性細胞から再び成長し、患者は再発し、以前に使用された治療ではがん細胞を殺せなくなります。この耐性淘汰は、農作物に殺虫剤を繰り返し散布し、殺虫剤が効かなくなるまで耐性害虫を選択することに似ています。

生物進化に関する現代の説明では、通常、局所的な微小環境の形成、突然変異の堅牢性、分子の退化、隠れた遺伝的変異など、進化に寄与する主要な要因について詳しく述べられます。^[4] 進化におけるこれらの寄与要因の多くは、癌について分離され、説明されています。^[5]

がんは、進化生物学者がマルチレベル選択と呼ぶものの典型的な例です。生物レベルでは、がんは通常致命的であるため、がんを抑制する遺伝子と組織の構成が選択されます^{[6] [7]}。細胞のレベルでは、細胞の増殖と生存の増加が選択され、がんの特徴の1つを獲得した突然変異細胞^[3] (下記参照) は、特徴を獲得していない細胞よりも競争上の優位性を持ちます。したがって、細胞レベルでは、がんに対する選択が行われます。

腫瘍の進化に関する最も初期の考えは、腫瘍は娘細胞に受け継がれた染色体異常から発生すると提唱したボヴェリ^[8]によるものです。その後数十年で、がんは染色体異常に関連したクローン起源であることが認識されました。^{[9] [10] [11] [12]}

アーミテージとドールによる初期の癌の数学的モデリングは、癌の体細胞進化理論の将来の発展の基礎となった。アーミテージとドールは、年齢の関数としての癌発生率データを、体細胞変異（またはその他の律速段階）の連続的な蓄積のプロセスとして説明した。^[13]

細胞遺伝学の進歩により、慢性骨髄性白血病のフィラデルフィア染色体^[14]や急性骨髄芽球性白血病の転座^[15]など、腫瘍における染色体異常の発見が容易になった。腫瘍が進行するにつれて、核型の配列が互いに置き換わることが観察された。^{[16] [17] [18]}研究者らは、癌は染色体の変異と選択の連続で進化し^{[6] [17] [19] [20]}、治療によってクローンがさらに選択される可能性があるという仮説を立てた。^[12]

1971年、クヌードソンは遺伝性および散発性の網膜芽細胞腫の症例の統計的分析に基づいて、突然変異と癌に関する2ヒット仮説を発表しました。^[21]彼は、網膜芽細胞腫は2つの突然変異の結果として発症し、そのうちの1つは遺伝性または体細胞性であり、その後に2つ目の体細胞突然変異が続くと仮定しました。細胞遺伝学的研究により、この領域は13番染色体の長腕に局在し、分子遺伝学的研究により、腫瘍形成は、突然変異のホモ接合性につながる可能性のある有糸分裂組換えまたは不分離などの染色体メカニズムに関連していることが実証されました。^[22]網膜芽細胞腫遺伝子は、1986年にクローン化された最初の腫瘍抑制遺伝子でした。

ケアンズは1975年に、腸や他の上皮器官などの増殖する上皮集団で適応度の高い変異体体細胞の選択から保護するための組織構造に基づいた、異なるが補完的な腫瘍抑制メカニズムの仮説を立てた。^[6]彼は、これは例えば腸陰窩の底部の幹細胞の数を制限し、分化した腸細胞を腸に放出することで細胞間の競争の機会を抑制することによって達成できると仮定した。このモデルの基本的な予測は確認されているが、CDKN2A (p16) などの一部の腫瘍抑制遺伝子の変異は、バレット食道などの一部の病状で多数の陰窩を包含するクローン増殖を起こしやすい。彼はまた、不死DNA鎖仮説で議論されている不死DNA鎖を仮定した。

ノーウェルは 1976 年に癌の進化論的見解を遺伝的不安定性と自然淘汰のプロセスとしてまとめました。^[1]発生する変化のほとんどは細胞にとって有害で​​あり、それらのクローンは絶滅する傾向がありますが、時折選択的に有利な突然変異が発生してクローンの拡大につながります。この理論は、突然変異のランダムなプロセス、人間の集団における遺伝的多型、および腫瘍の微小環境の選択圧の違いにより、各腫瘍に固有の遺伝子構成があると予測しています。介入は患者ごとに異なる結果をもたらすと予測されています。さらに重要なことは、この理論は治療の選択圧の下で耐性クローンの出現を予測していることです。 1976年以来、研究者らは多くの異なるタイプの腫瘍におけるクローン増殖^{[23] [24] [25] [26] [27] [28]}と遺伝的異質性^{[29] [30] [31] [32] [33] [34]} を特定してきました。

がんに関連する遺伝的異質性には複数のレベルがあり、一塩基多型（SNP）^[35]、配列変異^[30] 、マイクロサテライトシフト^[29]および不安定性^[36]、ヘテロ接合性喪失（LOH）^{[34]、コピー数変異（比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH） [31]}とアレイCGH ^[37]の両方で検出）、および染色体構造異常や異数性を含む核型変異^{[32] [33] [38 ] [39] [40]}が含まれます。 この問題の研究は、コピー数変異、LOH、および特定の染色体転座が遺伝子変異の文脈で説明されるため、主に遺伝子変異レベルに焦点を当てています。したがって、複雑系と多レベル選択の文脈で、複数のレベルの遺伝的変異を統合する必要があります。

システムの不安定性は、遺伝的異質性の主な要因です。^[41] ほとんどの癌では、ゲノムの不安定性は、全ゲノムDNA配列（ゲノムのわずか1.5％を占めるタンパク質コード領域だけでなく^[42]）の突然変異の高頻度に反映されています。さまざまな種類の癌の全ゲノム配列決定では、2つの乳癌（約20,000の点突然変異^[43]）、25の悪性黒色腫（9,000〜333,000の点突然変異^[44]）、および1つの肺癌（50,000の点突然変異と54,000の小さな追加と削除^[45]）で多数の突然変異が見つかりました。ゲノムの不安定性は、癌の進化のエンドポイントを達成するための有効な特性とも呼ばれています。^[3]

体細胞進化研究の多くは、従来、クローン増殖に焦点を当ててきた。これは、利用可能な方法に基づいて進化の道筋を示すために、反復型の変化を追跡できるためである。直接 DNA 配列決定と核型分析の両方からの最近の研究は、体細胞進化における高いレベルの異質性の重要性を示している。固形腫瘍の形成には、クローン増殖と非クローン増殖の複数のサイクルが関与している。^{[39] [46]} 典型的なクローン増殖段階でさえ、細胞集団内には有意なレベルの異質性があるが、分子分析に混合細胞集団を使用すると、そのほとんどは検出されない。固形腫瘍では、遺伝子変異の大部分は反復型ではなく、^[47]核型も同様である。^{[39] [41]} これらの分析は、ほとんどの癌に共通する突然変異がないという発見を説明できる。^[48]

細胞の状態は、遺伝子の変化に加えて、エピジェネティックに変化することがあります。腫瘍における最もよく理解されているエピジェネティックな変化は、遺伝子のプロモーター領域にあるヌクレオチドのCG ペアのメチル化の変化による遺伝子のサイレンシングまたは発現です。これらのメチル化パターンは、細胞がゲノムを複製するときに新しい染色体にコピーされるため、メチル化の変化は遺伝性があり、自然選択の対象となります。メチル化の変化は DNA の突然変異よりも頻繁に発生すると考えられているため、腫瘍の進行 (正常な組織が癌化するプロセス)、特に初期段階で多くの変化を説明できます。たとえば、大腸癌で DNA 修復タンパク質MGMTの発現が失われる場合、突然変異が原因であるのはわずか 4% 程度で、ほとんどの場合、その喪失はプロモーター領域のメチル化によるものです。^{[49]同様に、大腸癌でDNA修復タンパク質}PMS2 の発現喪失が起こる場合、その約5%は突然変異によって引き起こされますが、ほとんどの場合、発現喪失は対合パートナーMLH1のプロモーターのメチル化によるものです（PMS2はMLH1がないと不安定です）。^[50] 進行におけるエピジェネティックな変化は遺伝的変化と相互作用します。例えば、DNAのミスペアや損傷の修復を担う遺伝子（MLH1やMSH2など）のエピジェネティックなサイレンシングは、遺伝子変異の増加をもたらします。

DNA修復タンパク質PMS2、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、またはBRCA2の欠損は、変異頻度を最大100倍増加させる可能性がある^{[51] [52] [53]} DNA修復遺伝子タンパク質発現のエピジェネティックな欠損は多くの癌で見つかっているが、すべての欠損がすべての癌で評価されているわけではない。エピジェネティックに欠損しているDNA修復タンパク質には、BRCA1、WRN、MGMT、MLH1、MSH2、ERCC1、PMS2、XPF、P53、PCNA 、およびOGG1が含まれ、これらはさまざまな癌で13%から100%の頻度で欠損していることが判明している。^{[出典が必要] （} DNA修復遺伝子のエピ変異の頻度 も参照。）

十分に研究されているエピジェネティックプロモーターのメチル化に加えて、最近では、ヒストンとクロマチン構造の変化とマイクロRNAの発現の変化（マイクロRNAはメッセンジャーRNAの分解を引き起こすか、その翻訳を阻害する）による癌のエピジェネティックな変化についての重要な発見がある^[54]。 例えば、マイクロRNA miR-155のプロモーターの低メチル化はmiR-155の発現を増加させ、この増加したmiR-155はDNA修復遺伝子MLH1、MSH2、およびMSH6を標的とし、それぞれの発現を減少させる。^[55]

癌では、遺伝子発現の喪失は、突然変異によるものよりも転写サイレンシング（体細胞遺伝性のCpGアイランドのプロモーターの過剰メチル化によって引き起こされる）によるものが約10倍多く発生します。Vogelsteinらが指摘しているように、大腸癌では通常、約3〜6個のドライバー変異と33〜66個のヒッチハイカーまたはパッセンジャー変異があります。^[56] 対照的に、結腸腫瘍では、隣接する正常に見える結腸粘膜と比較して、腫瘍の遺伝子のプロモーターに約600〜800個の体細胞遺伝性の高度にメチル化されたCpGアイランドがありますが、これらのCpGアイランドは隣接する粘膜ではメチル化されていません。^{[57] [58] [59]}

CpGジヌクレオチドのシトシンのメチル化は、体細胞遺伝性で保存された制御マークであり、一般的に転写抑制に関連しています。CpGアイランドは、複数の細胞世代を通じて全体的にメチル化されていない状態（またはメチル化された状態）を非常に安定して維持します。^[60]

腫瘍の進行に共通する特徴の 1 つは、遺伝子またはエピジェネティックな変化を伴うクローンの拡大です。これは偶然の可能性もありますが、拡大するクローンが組織内の他の細胞に対して競争上の優位性 (生殖または生存上の優位性) を持っているためである可能性が高くなります。クローンはゲノム内に多くの遺伝子およびエピジェネティックな変化を持つことが多いため、それらの変化のうちどれが生殖または生存上の優位性をもたらし、他のどの変化がクローン拡大のヒッチハイカーまたはパッセンジャー突然変異 (以下の用語集を参照) にすぎないかは、多くの場合明らかではありません。

クローン増殖は、ほとんどの場合、p53（TP53）またはp16（CDKN2A/INK4a）腫瘍抑制遺伝子の喪失と関連している。肺癌では、p53変異を持つクローンが一方の肺の表面全体に広がり、もう一方の肺にまで広がっていることが観察された。^[27]膀胱癌では、p16を喪失したクローンが膀胱の表面全体に広がっていることが観察された。^{[61] [62]} 同様に、p16を喪失したクローンの大規模な増殖が口腔^[24]およびバレット食道^[25]で観察されている。p53の不活性化に関連するクローン増殖は、皮膚^[23]、^[63] バレット食道^[25]脳^[64]および腎臓 でも現れている。 ^[65] さらなるクローンの拡大は、胃、^[66]膀胱、^[67]結腸、^[68]肺、^[69]造血細胞、^[70]前立腺で観察されています。^[71]

これらのクローン増殖は、少なくとも2つの理由で重要である。第一に、それらは変異細胞の大きな標的集団を生成し、その結果、癌を引き起こすために必要な複数の変異がそのクローン内で獲得される可能性が高くなる。第二に、少なくとも1つのケースでは、p53を失ったクローンのサイズが、前癌腫瘍が癌化するリスクの増加と関連していることがわかっている。^[72]癌を発症するプロセスには、腫瘍内でのクローン増殖の連続的な波が関与していると考えられている。^[73]

「フィールド癌化」という用語は、1953 年に初めて使用され、当時はほとんど知られていなかったプロセスによって癌の発症にかかりやすいように前処理された上皮の領域または「フィールド」を表すために使用されました。^[74]それ以来、「フィールド癌化」および「フィールド欠陥」という用語は、新しい癌が発生する可能性のある前癌組織を表すために使用されています。たとえば、フィールド欠陥は、消化管 (GI) の腫瘍形成の対象となる主要な領域のほとんどで確認されています。^[75] ある程度、視野欠損に起因することが示されている消化管の癌には、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）、中咽頭/喉頭癌、食道腺癌および食道扁平上皮癌、胃癌、胆管癌、膵臓癌、小腸癌および結腸癌がある。

結腸では、視野欠損は、結腸の内側表面にある腸陰窩の 1 つの基部にある幹細胞の間で、突然変異またはエピジェネティックに変化した細胞の自然選択によって発生すると考えられます。突然変異またはエピジェネティックに変化した幹細胞は、選択的優位性がある場合、自然選択によって近くの他の幹細胞を置き換える可能性があります。これにより、異常な組織のパッチ、つまり視野欠損が発生する可能性があります。このセクションの図には、結腸を新しく切除して縦に開いた部分の写真が含まれていますが、これは、結腸癌と 4 つのポリープがある大きな視野欠損を表している可能性があります。癌に加えて、4 つのポリープは、増殖上の利点を持つサブクローンを表している可能性があります。

この視野欠損の原因となる一連の出来事は、写真の下に示されています。模式図では、選択的優位性に基づく最初の細胞のクローン増殖によって形成された、突然変異またはエピジェネティックに変化した細胞の大きなパッチを示す黄色の大きな領域が示されています。この最初の大きなパッチ内で、2 回目の突然変異またはエピジェネティックな変化が発生し、特定の幹細胞がパッチ内の他の幹細胞と比較して追加の選択的優位性を獲得し、この変化した幹細胞がクローン増殖して、元のパッチ内に二次パッチまたはサブクローンを形成した可能性があります。これは、図では、元の大きな黄色の領域内にある 4 つの小さな異なる色のパッチで示されています。これらの新しいパッチ (サブクローン) 内では、プロセスが複数回繰り返され、クローン増殖した 4 つの二次パッチ (図ではさらに異なる色で示されています) 内のさらに小さなパッチで示され、小さなポリープ (良性腫瘍の可能性があります) または悪性腫瘍 (がん) を生成する幹細胞が発生するまで繰り返された可能性があります。これらの腫瘍は、写真の下の図でも、4 つの小さな黄褐色の円 (ポリープ) と大きな赤い領域 (がん) で示されています。写真のがんは、結腸の盲腸領域で発生しました。この領域は、結腸が小腸と結合する部分 (ラベル) と虫垂がある部分(ラベル) です。写真の脂肪は、結腸の外壁の外側にあります。ここに示す結腸の部分は、結腸の内面を露出させ、結腸の内側上皮層内に発生したがんとポリープを表示するために、縦に切開されています。

系統発生学は、生物と種の間の進化的関係を明らかにするために使用されるのと同様に、腫瘍内の細胞に適用して細胞間の進化的関係を明らかにすることができる。柴田、タヴァレおよび同僚は、これを利用して、腫瘍の発生から臨床で検出されるまでの時間を推定した。^[29] Louhelainenらは、ヘテロ接合性の喪失に基づいて生検サンプル間の関係を再構築するために倹約法を使用した。[ ^{76 ]} 系統樹は、腫瘍の進行中の遺伝的イベントの共通シーケンスを表すものであり、系統発生に不可欠な共通祖先の関係を表すものではない腫瘍遺伝子樹と混同すべきではない。この分野の最新のレビューについては、Bast 2012 を参照。^[78]

適応地形とは、進化が起こると想定される仮想的な位相地形である。これは、各点の位置が生物の遺伝子型を表し、高度が現在の環境におけるその生物の適応度を表すライトの適応度地形^{[79] [80]}に似ている。しかし、ライトの固定地形とは異なり、適応地形は柔軟である。適応地形は、さまざまな種内および種間での個体群密度や生存/繁殖戦略の変化に応じて容易に形を変える。

ライトの進化論におけるシフトバランス理論は、遺伝的浮動（遺伝子の伝達におけるランダムサンプリング誤差）と自然選択を組み合わせて、適応度地形の複数のピークがどのようにして占められるか、または個体群がこの地形でより高いピークに到達する方法を説明します。この理論は、密度依存選択が主な選択形式であるという仮定に基づいており、適応度地形は比較的固定されています。固定地形とは、地形に沿った戦略の位置と構成に大きな変化があっても変化しない地形です。

適応度地形とは対照的に、適応度地形は密度依存選択と頻度依存選択の両方が関与していると仮定して構築されます（選択は頻度依存であり、種の適応度はその種の戦略だけでなく他のすべての種の戦略にも依存します）。そのため、適応度地形の形状は、戦略と密度の小さな変化に応じて劇的に変化する可能性があります。^[81]

適応地形の柔軟性により、自然選択は戦略に大きな変更を加えることなく谷を越え、複数のピークを占有するいくつかの方法が得られます。個体群動態の微分方程式または差分方程式モデルのコンテキストでは、適応地形は実際には適応度生成関数を使用して構築される場合があります。^[82]特定の種が進化できる場合、適応地形の傾斜を含む戦略ダイナミクスに従って、平均表現型を徐々に変化させることにより、時間の経過とともに適応地形を「登り」、適応度のピークに到達します。適応地形は固定されておらず、進化の過程で形を変えることができるため、種が適応地形の最大値、最小値、または鞍点に追い込まれる可能性があります。適応地形のグローバル最大値にある個体群は、進化的に安定した戦略(ESS) に対応し、優勢になり、他のすべてを絶滅に追いやります。最小点または鞍点にある個体群は侵入に対して耐性がないため、わずかに異なる突然変異株の導入によって、占有されていない局所的最大値に向かって進化のプロセスが継続する可能性があります。

適応地形は、突然変異細胞が小さな腫瘍から浸潤癌へと進化する過程を説明できるため、体細胞進化の研究に有用なツールを提供します。このプロセスを適応地形の観点から理解することで、地形の形状を外部から操作することで癌を制御できるようになる可能性があります。^{[83] [84]}

ハナハンとワインバーグは、画期的な論文「がんの特徴」^[3]で、がんは病気の複雑さにもかかわらず、少数の根本原理で説明できると示唆しています。著者は、腫瘍の進行がダーウィンの進化論に類似したプロセスを経て進行する仕組みを説明しています。このプロセスでは、遺伝子の変化が細胞の成長に有利に働きます。これらの遺伝子の変化は、6 つの「特徴」に分類でき、これが正常な細胞集団をがん化させます。6 つの特徴は次のとおりです。

1. 成長のシグナルにおける自給自足
2. 抗成長シグナルに対する鈍感さ
3. アポトーシスの回避
4. 無限の複製可能性
5. 持続的な血管新生、そして
6. 組織浸潤および転移。

遺伝的不安定性は、DNA修復の欠陥により他の突然変異の獲得を促進する「促進特性」として定義されます。

特徴的な「成長シグナルの自給自足」とは、腫瘍細胞が自ら成長シグナルを多く生成し、微小環境からの増殖シグナルに頼らなくなるという観察結果を指します。正常細胞は抗成長シグナルによって非分裂状態に維持されますが、癌細胞は遺伝子変化によって抗成長シグナルを回避することを学習し、「抗成長シグナルに対する無感覚」を生み出します。正常細胞は DNA 損傷、癌遺伝子の過剰発現、生存因子の不足などのシグナルに反応してプログラム細胞死 (アポトーシス) を開始しますが、癌細胞は「アポトーシスを回避する」ことを学習し、異常な細胞の蓄積につながります。ほとんどの哺乳類細胞はテロメアが徐々に短くなるため、複製できる回数が限られています。事実上すべての悪性癌細胞はテロメアを維持する能力を獲得し、「無限の複製能力」を付与します。細胞は血液供給から 100 μm 以上離れた場所では生存できないため、がん細胞は「持続的な血管新生」のプロセスを通じて成長を支えるために新しい血管の形成を開始する必要があります。ほとんどのがんの発生中に、原発性腫瘍細胞は「浸潤と転移」を行う能力を獲得し、それによって周囲の組織に移動し、体内の離れた部位に移動して二次腫瘍を形成します。

細胞が悪性癌になるまでの過程は多様であり、特徴が獲得される順序は腫瘍ごとに異なります。腫瘍形成における初期の遺伝的イベントは臨床的に測定することが困難ですが、既知の生物学に基づいてシミュレートすることができます。^[85] 肉眼で見える腫瘍は、現在ではその根底にある遺伝的変化の観点から説明され始めており、「癌の特徴」で説明されている枠組みを洗練するための追加データを提供しています。

がんの単クローン性起源説によれば、一般的に腫瘍は単一の細胞から発生する。^[1]特定の発がん物質が一度に複数の細胞を変異させる可能性はあるが、腫瘍塊は通常、単一細胞または非常に少数の細胞の子孫である。^[1]細胞が正常から前癌状態、そしてがん細胞へと移行するには、発がんの過程で一連の変異が必要である。^[86]変異した遺伝子は通常、世話人、門番、造園家、または他のいくつかの遺伝子のクラスに属している。変異は最終的に、がんの10の特徴の獲得につながる。

腫瘍を引き起こす最初の悪性細胞は、しばしば癌幹細胞と呼ばれます。^[87]

がん幹細胞仮説は、多くの腫瘍が不均一であり、腫瘍内の細胞が表現型や機能によって異なるという事実に依存している。^{[87] [88] [ 89]現在の研究では、多くのがんにおいて細胞間に明らかな}階層構造があることが示されている。^{[87] [88 ] [89]}一般に、腫瘍内には幹細胞のような特性を示す細胞の小さな集団（約0.2%～1% ^[88]）が存在する。これらの細胞は、腫瘍組織内でさまざまな細胞を生み出す能力を持ち、無限に自己再生し、移植されると新しい腫瘍を形成することができる。この仮説によると、がん幹細胞は腫瘍形成（新しい腫瘍の開始）が可能な唯一の細胞である。 [ ^{87]がん幹細胞仮説は、}転移や寛解などの現象を説明できるかもしれない。

がんのモノクローナルモデルとがん幹細胞モデルは相互に排他的ではない。^{[87]がん幹細胞は、}腫瘍内で最も適応度の高い細胞の選択 の結果としてクローン進化によって発生する。このように、腫瘍の異質性は、がん幹細胞によって制御されるクローン進化、または細胞の階層的分化という2つのプロセスで説明できる。 ^[87]すべてのがんは体細胞進化の結果として発生するが、そのうちの一部のみががん幹細胞仮説に適合する。^[87]腫瘍内にがん幹細胞の集団が発生しても、進化のプロセスは停止しない。がん治療薬は、がん幹細胞を含む腫瘍内のすべてのタイプの細胞に強い選択力を与え、治療に対する耐性を進化させるよう強制される。がん幹細胞は、化学療法に耐え、その後に再発するために、必ずしも腫瘍内の細胞の中で最も高い耐性を持つ必要はない。生き残った細胞は治療による悪影響から守ってくれる特別な微小環境にあるのかもしれない。 ^[87]

がん幹細胞が成体幹細胞の形質転換から発生するのか、前駆細胞の成熟停止から発生するのか、あるいは成熟細胞の脱分化の結果として発生するのかは現在のところ不明である。 ^[88]

治療抵抗性は、がん治療の始まり以来、事実上あらゆる治療法で観察されてきました。^[90]ほとんどの場合、治療法は薬剤の標的となる遺伝子や経路の変異を選択するものと思われます。

獲得性治療耐性の遺伝的根拠に関する最初の証拠のいくつかは、メトトレキサートの研究から得られました。メトトレキサートはジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）遺伝子を阻害します。しかし、メトトレキサート療法は、メトトレキサートに耐性のあるDHFRの余分なコピー（増幅）を持つ細胞を選択するようです。これは、細胞培養^[91]とメトトレキサートで治療された患者の腫瘍のサンプルの両方で確認されました。^{[92] [93] [94] [95]}

様々な癌に使用される一般的な細胞毒性化学療法である5-フルオロウラシル（5-FU）はTYMS経路を標的とし、TYMSの余分なコピーの進化を通じて耐性が進化し、薬剤の効果が薄れる可能性がある。^[96]

慢性骨髄性白血病のBCR-ABL融合遺伝子を標的とするグリベック（イマチニブ）の場合、薬剤の結合部位の形状を変える変異によって耐性が発現することが多い。^{[97] [98]}薬剤を連続して使用すると、各薬剤に対する耐性変異が順番に進化する可能性がある。^[99]

グリベックは当初考えられていたほど選択的ではない。他のチロシンキナーゼ遺伝子を標的とし、 c-KITの変異によって引き起こされる消化管間質腫瘍（GIST）を制御するために使用できることが判明した。しかし、GIST患者は時々再発し、癌細胞がグリベックに耐性を持つようになるc-KITのさらなる変異を伴う。^{[100] [101]}

ゲフィチニブ（イレッサ）とエルロチニブ（タルセバ）は、上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤であり、腫瘍にEGFRの体細胞変異がある非小細胞肺がん患者に使用されます。しかし、ほとんどの患者の腫瘍は最終的にこれらの薬剤に耐性になります。ゲフィチニブまたはエルロチニブに対する臨床耐性を発症した患者で、獲得耐性の2つの主要なメカニズムが発見されています：^[102]薬剤が標的とするEGFR遺伝子の点変異、^[103]およびEGFRをバイパスして細胞内の下流シグナル伝達を活性化できる別の受容体チロシンキナーゼであるMETの増幅。最初の研究では、ゲフィチニブまたはエルロチニブに対して獲得耐性を持つ腫瘍の22％でMET増幅が見られました。^[104]これらの問題に対処するために、現在、不可逆的なEGFR阻害剤（EGFRに変異のある細胞株でも増殖を阻害する）、EGFRとMETキナーゼ阻害剤の組み合わせ、およびHsp90阻害剤（EGFRとMETはどちらも適切に折り畳まれるためにHsp90タンパク質を必要とする）の臨床試験が行われている。さらに、これらの薬剤に対する耐性を発現する患者から腫瘍の生検を繰り返し行うことで、腫瘍の動態を理解するのに役立つだろう。

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）は、エストロゲン受容体陽性（ERα+）乳がんの補助療法として一般的に使用されており、乳がんの発症リスクが高い女性の予防治療にも用いられています。SERM耐性のメカニズムはいくつか考えられますが、それぞれの相対的な臨床的重要性については議論があります。これには以下が含まれます。^{[105] [106]}

• エストロゲン受容体α（ERα）の喪失^[107]
  • これは少数の女性における耐性メカニズムである可能性があるが、SERMSに耐性となるERα+腫瘍のほとんどはERα+のままである^[108]
• ERαと比較したERβの相対的発現の増加
• EGFR/HER2などの成長因子シグナル伝達経路との干渉/クロストーク
• エストロゲン受容体の変異
• 共調節タンパク質の変化
  • SERM、ER、および共調節タンパク質間の相互作用は、SERM がエストロゲン拮抗薬として作用するか、エストロゲン作動薬として作用するかに影響を与える可能性があります。
• タモキシフェンの代謝活性化の低下^[109]
  • CYP2D6の多型は、タモキシフェンが活性化された抗エストロゲン型に変換される速度が変動することを示している。^[110]

前立腺がんのほとんどは、アンドロゲンによって増殖を刺激される細胞に由来します。そのため、前立腺がんの治療のほとんどは、アンドロゲンを除去またはブロックすることに基づいています。抗アンドロゲン抵抗性前立腺がんでは、アンドロゲン受容体（AR）の変異が観察されており、治療後に残留する低レベルのアンドロゲンに対してARが過敏になります。^[111]同様に、抗アンドロゲン抵抗性前立腺がんでは、AR遺伝子の余分なコピー（増幅）が観察されています。^[112]これらの遺伝子の追加コピーにより、細胞が低レベルのアンドロゲンに対して過敏になり、抗アンドロゲン療法下で増殖できるようになると考えられています。

放射線治療に対する抵抗性もよく観察される。しかし、これまでのところ、放射線照射によって選択された遺伝的およびエピジェネティックな変化を特定するために、放射線治療前後の悪性組織の比較は行われていない。脳腫瘍の一種である神経膠腫では、放射線治療によって幹細胞が選択されるように見えるが^{[113] [114]}、治療後に腫瘍が治療前の癌幹細胞の割合に戻るのか、それとも放射線治療によって神経膠腫細胞を幹細胞の状態に保つ変化が選択されるのかどうかは不明である。

現在一般的に使用されている抗がん剤や治療法は進化的に不活性であり、強い選択力を持ち、薬剤耐性につながる。^[115]これを回避する方法としては、がん細胞と共進化する治療薬を使用することが考えられる。

無酸素細菌は、腫瘍内の低酸素環境において競争相手または捕食者として利用される可能性がある。^[115]科学者は150年以上前から無酸素細菌を利用するというアイデアに興味を持っていたが、最近までその分野ではほとんど進歩がなかった。ジェインとフォーブスによると、細胞が効果的な抗癌細菌として認められるためには、いくつかの要件を満たす必要がある。^[116]

• 細菌は宿主に対して毒性を及ぼすことはできません。
• その集団は腫瘍塊に限定されるべきです。
• 腫瘍全体に均一に分散できるはずです。
• 治療の最後には、細菌は宿主から容易に排除されるはずです。
• 重度の免疫反応を引き起こすことはないはずです。
• 栄養素の競合を通じて腫瘍細胞を死滅させることができるはずです。

治療の過程で、癌細胞は細菌治療に対する何らかの耐性を獲得する可能性が高い。しかし、細菌は生物であるため、腫瘍細胞と共進化し、耐性の可能性を排除する可能性がある。^[116]

細菌は無酸素環境を好むため、酸素供給が効率的な腫瘍周辺の細胞を除去するのに効果的ではありません。細菌治療と化学薬品を組み合わせることで、腫瘍を破壊する可能性が高まります。^[116]

腫瘍溶解性ウイルスは癌細胞に感染するように設計されている。この方法の限界としては、ウイルスに対する免疫反応やウイルスが病原体に進化する可能性があることなどが挙げられる。^[115]

腫瘍環境を操作することで、化学療法薬に対する耐性が最も低い細胞がより適応し、残りの細胞よりも優位に立つための好ましい条件を作り出すことができる。直後に投与される化学療法は、優勢な腫瘍細胞を一掃するはずである。^[115]

がん生物学と進化生物学の共通用語間のマッピング:

• ドライバー突然変異— 生存率または生殖率を高めることで、微小環境におけるクローンに選択的優位性を与える突然変異。ドライバー突然変異はクローンの拡大を引き起こす傾向があります。
• パッセンジャー突然変異— クローンの適応度には影響を及ぼさないが、ドライバー突然変異と同じゲノムで発生するためクローンの拡大と関係がある可能性がある突然変異。進化生物学ではヒッチハイカーとして知られています。
• クローン— 共通の祖先細胞から派生した一連の細胞。クローンは通常、祖先細胞で発生した特有の遺伝子損傷 (突然変異) の継承によって区別されます。
• 腫瘍の進行— 正常な組織が悪性（がん性）組織に変化する体細胞の進化プロセス。

• 腫瘍の異質性
• 癌
• がん研究
• 発癌
• 自然淘汰