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Notchシグナル伝達経路は、ほとんどの動物に存在する高度に保存された 細胞シグナル伝達システムです。[1]哺乳類は、 NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4と呼ばれる4つの異なるNotch受容体を持っています。[2] Notch受容体は、1回膜貫通型受容体タンパク質です。これは、大きな細胞外部分からなるヘテロオリゴマーであり、短い細胞外領域、1回の膜貫通領域、および小さな細胞内領域からなるNotchタンパク質の小さな部分とカルシウム依存性の非共有結合相互作用で会合します。[3]
Notchシグナル伝達は神経新生中の増殖シグナル伝達を促進し、その活性はNumbによって阻害され神経分化を促進します。これは胚発生の調節において重要な役割を果たします。
ノッチシグナル伝達は多くの癌で調節不全に陥っており、ノッチシグナル伝達の欠陥は、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）[4] 、皮質下梗塞および白質脳症を伴う脳常染色体優性動脈症（CADASIL）、多発性硬化症、ファロー四徴症、アラジール症候群など、多くの疾患に関与している。ノッチシグナル伝達の阻害は、培養細胞とマウスモデルの両方でT細胞急性リンパ性白血病の増殖を阻害する。[5] [6]
発見
1914年、ジョン・S・デクスターはショウジョウバエの羽にノッチが見られることに気づきました。この遺伝子の対立遺伝子は、1917年にアメリカの進化生物学者トーマス・ハント・モーガンによって特定されました。[7] [8]その分子解析と配列決定は、1980年代にスパイロス・アルタヴァニス・ツァコナスとマイケル・W・ヤングによって独立して行われました。[9] [10] 2つのC.エレガンス のノッチ遺伝子の対立遺伝子は、発達表現型に基づいて、lin-12 [11]とglp-1 [12] として特定されました。[13] lin -12のクローニングと部分的な配列は、ショウジョウバエのノッチと同時にアイヴァ・グリーンウォルドによって報告されました。[14]
機構
ノッチタンパク質は細胞膜を横切って広がっており、一部は細胞膜の内側に、一部は細胞膜の外側に存在している。細胞外ドメインに結合するリガンドタンパク質はタンパク質分解による切断を誘導し、細胞内ドメインを遊離させ、細胞核内に侵入して遺伝子発現を変化させる。[15]
分裂モデルは、ショウジョウバエの ノッチと線虫の lin-12を用いた研究に基づいて1993年に初めて提案されました[16] [17] 。これは、ヒトのノッチ遺伝子に影響を与える最初の発がん性変異に基づいています。[18]このモデルの説得力のある証拠は、1998年にゲイリー・ストルルによるショウジョウバエの生体内分析[19]とラファエル・コパンによる細胞培養によって提供されました。[20]このモデルは当初議論されていましたが、[1] 2001年までにモデルを支持する証拠は反駁不可能になりました。[21] [22]
この受容体は通常、細胞同士の直接接触によって活性化され、直接接触している細胞の膜貫通タンパク質がリガンドを形成し、ノッチ受容体に結合する。ノッチ結合により細胞群は自己組織化が可能となり、1 つの細胞が特定の形質を発現すると、細胞間ノッチシグナルによって隣接する細胞でこの形質がオフになる。このようにして、細胞群は互いに影響し合い、大きな構造を形成する。したがって、側方抑制機構はノッチシグナル伝達の鍵となる。lin -12とノッチはバイナリ細胞運命決定を媒介し、側方抑制には初期差異を増幅するフィードバック機構が関与する。[21]
Notchカスケードは、NotchとNotchリガンド、そしてNotchシグナルを細胞核に伝達する細胞内タンパク質から構成される。Notch/Lin-12/Glp-1受容体ファミリー[23]は、ショウジョウバエとC.エレガンスの発生過程における細胞運命の指定に関与していることが判明した。[24]
Notchの細胞内ドメインはCBF1およびMastermindと複合体を形成し、標的遺伝子の転写を活性化する。複合体の構造は決定されている。[25] [26]
経路
ノッチ受容体の成熟には、ゴルジ体における細胞内輸送中に、細胞外側となる部分での切断が関与する。[27]これにより、大きな細胞外ドメインと小さな膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインが結合した二分タンパク質が形成される。リガンドの結合により、2つのタンパク質分解処理イベントが促進される。タンパク質分解の結果、細胞内ドメインが解放され、核内に入り、他のDNA結合タンパク質と結合して遺伝子発現を調節することができる。
Notchとそのリガンドのほとんどは膜貫通タンパク質であるため、シグナル伝達が起こるためには、リガンドを発現する細胞は通常、Notch発現細胞に隣接していなければならない。[要出典] Notchリガンドも1回膜貫通タンパク質であり、DSL（Delta/Serrate/LAG-2）タンパク質ファミリーのメンバーである。Drosophila melanogaster（ショウジョウバエ）には、DeltaとSerrateという名前の2つのリガンドがある。哺乳類では、対応する名前はDelta-likeとJaggedである。哺乳類には、複数のDelta-likeリガンドとJaggedリガンドがあり、F3/contactinなどのさまざまな他のリガンドが存在する可能性がある。[28]
線虫C. elegansでは、2 つの遺伝子が相同タンパク質glp-1とlin-12をコードしています。一部の細胞は、細胞直径の 4 倍または 5 倍も離れた細胞間でシグナル伝達を起こせるプロセスを送信できることを示唆する報告が少なくとも 1 つあります。[引用が必要]
ノッチ細胞外ドメインは主にEGF様リピートと呼ばれる小さなシスチンに富むモチーフから構成されている。[29]
例えば、Notch 1 には 36 個の繰り返し配列がある。各 EGF 様繰り返し配列はおよそ 40 個のアミノ酸から構成され、その構造は主に 3 つの保存されたジスルフィド結合を形成する 6 つの保存されたシステイン残基によって定義される。各 EGF 様繰り返し配列は、特定の部位で O 結合型グリカンによって修飾され得る。[30] Oグルコース糖が最初の保存システインと 2 番目の保存システインの間に付加され、Oフコースが2 番目と 3 番目の保存システインの間に付加される可能性がある。これらの糖は、それぞれ、未だ特定されていないOグルコシルトランスフェラーゼ(Rumi を除く) とGDP フコースタンパク質Oフコーストランスフェラーゼ 1 ( POFUT1 ) によって付加される。POFUT1によるOフコースの付加は、ノッチ機能に絶対に必要であり、Oフコースを付加する酵素がなければ、すべてのノッチタンパク質は適切に機能しない。これまでのところ、ノッチの糖化が機能にどのような影響を与えるかは完全には解明されていません。
ノッチ上のO -グルコースは、キシロシルトランスフェラーゼによって2つのキシロース糖が付加されて三糖類にさらに伸長され、O -フコースは、フリンジと呼ばれるN-アセチルグルコサミン（ GlcNAc）糖の順序立った付加、ガラクトシルトランスフェラーゼによるガラクトースの付加、およびシアリルトランスフェラーゼによるシアリン酸の付加によって四糖類に伸長される。[31]
さらに複雑な点として、哺乳類には 3 つのフリンジ GlcNAc トランスフェラーゼがあり、ルナティック フリンジ、マニック フリンジ、ラジカル フリンジと名付けられています。これらの酵素は、ノッチ シグナリングに対する「フリンジ効果」と呼ばれる効果をもたらします。[32]フリンジがO -フコース糖に GlcNAc を追加すると、その後にガラクトースとシアリン酸が追加されます。この四糖類が存在すると、ノッチはデルタ リガンドと相互作用するときに強いシグナルを発しますが、ジャグド リガンドと相互作用するときにはシグナルを著しく阻害します。[33]この糖の追加が 1 つのリガンドを介したシグナルを阻害し、別のリガンドを介したシグナルを強化する仕組みは、はっきりとはわかっていません。
ノッチ細胞外ドメインがリガンドと相互作用すると、ADAM10と呼ばれるADAMファミリーメタロプロテアーゼが膜のすぐ外側でノッチタンパク質を切断します。[34]これにより、ノッチの細胞外部分（NECD）が放出され、リガンドと相互作用を続けます。次に、リガンドとノッチ細胞外ドメインは、リガンド発現細胞によってエンドサイトーシスされます。エンドサイトーシス後、リガンド発現細胞にシグナル伝達効果がある可能性があり、ノッチシグナル伝達のこの部分は活発に研究されているトピックです。 [要出典]この最初の切断の後、 γセクレターゼと呼ばれる酵素（アルツハイマー病に関係している）が、ノッチ発現細胞の細胞膜の内側の葉のすぐ内側でノッチタンパク質の残りの部分を切断します。これにより、ノッチタンパク質の細胞内ドメイン（NICD）が放出され、核に移動して、転写因子 CSLを活性化することで遺伝子発現を調節することができます。当初、これらのCSLタンパク質はノッチ標的転写を抑制すると考えられていました。しかし、さらなる研究により、細胞内ドメインが複合体に結合すると、転写の抑制因子から活性化因子に切り替わることが示されました。[35]他のタンパク質もノッチシグナル伝達カスケードの細胞内部分に関与しています。[36]
リガンド相互作用
Notchシグナル伝達は、細胞表面のNotch受容体が反対側の細胞にトランスで提示されたリガンドと結合することで開始されます。Notch細胞外ドメインは広大なサイズであるにもかかわらず、EGFドメイン11と12がDeltaとの相互作用の重要な決定要因であることが実証されています。[37]追加の研究では、Notch EGF11-12以外の領域がリガンド結合に関与していることが示唆されています。たとえば、Notch EGFドメイン8はSerrate/Jaggedの選択的認識に役割を果たしており[38]、EGFドメイン6-15はリガンド刺激時のシグナル伝達を最大化するために必要です。[39] Notch1とDelta-like 4（Dll4）の相互作用領域の結晶構造により、Notch-リガンド相互作用が分子レベルで可視化され、リガンドのN末端MNNL（またはC2）およびDSLドメインがそれぞれNotch EGFドメイン12および11に結合することが明らかになりました。[40] Notch1-Dll4構造は、リガンド認識におけるNotch O結合フコースおよびグルコース部分の直接的な役割を明らかにし、グリカンを介したNotchシグナル伝達の調整の構造的メカニズムを合理化した。[40]
合成ノッチシグナル伝達
細胞外受容体と細胞内転写ドメインを他のドメインに置き換えることで、合成ノッチ受容体を設計することが可能です。これにより、研究者はどのリガンドを検出し、どの遺伝子が反応してアップレギュレーションされるかを選択できます。この技術を使用すると、細胞はユーザーが指定したシグナルとの接触に反応して行動を報告したり変更したりすることができ、細胞間シグナル伝達に関する基礎研究と応用研究の両方に新たな道が開かれます。[41]注目すべきことに、このシステムでは複数の合成経路を細胞に並行して設計することができます。[42] [43]
関数
Notch シグナル伝達経路は細胞間コミュニケーションに重要であり、胚期および成体期における複数の細胞分化プロセスを制御する遺伝子調節メカニズムに関係しています。Notch シグナル伝達は、以下のプロセスでも役割を果たします。
- 神経機能と発達[44] [45] [46] [47]
- 動脈内皮細胞の運命と血管新生の安定化[48]
- 心内膜と心筋間の重要な細胞間コミュニケーションの制御、弁原始的形成と心室の発達および分化の両方において[49]
- 心臓弁の 恒常性、および心血管系に関連する他のヒト疾患への影響[50]
- 膵臓の内分泌と外分泌の両方のタイムリーな細胞系統の特定[51]
- 腸管における分泌系と吸収系の間で選択しなければならない細胞の二者択一の運命決定に影響を与える[52]
- 骨の発達における造血幹細胞コンパートメントの拡大と骨芽細胞系への関与は、ノッチが骨再生と骨粗鬆症における潜在的な治療的役割を示唆している[53]
- ヘッジホッグシグナル伝達とSclを介したシグナル伝達軸に沿った造血内皮細胞の増殖[54]
- 共通リンパ系前駆細胞からのT細胞系統へのコミットメント[55]
- 乳腺における細胞運命決定のいくつかの異なる発達段階における制御[56]
- おそらく、チロシンキナーゼAblを介したアクチン 細胞骨格の制御など、核以外のメカニズムによるものと考えられる[28]
- C.エレガンス生殖細胞における有糸分裂/減数分裂決定の制御[12]
- 肺胞の発達[ 57 ]
また、 Rex1は間葉系幹細胞におけるnotchの発現を阻害し、分化を防ぐ作用があることも判明している。[58]
胚発生における役割
Notch シグナル伝達経路は細胞間コミュニケーションにおいて重要な役割を果たし、さらに胚の発達を制御します。
胚の極性
Notchシグナル伝達は極性の制御に必要である。例えば、突然変異実験では、Notchシグナル伝達の喪失が体節の前後極性の異常を引き起こすことが示されている。[59]また、Notchシグナル伝達は脊椎動物の左右非対称性の決定に必要である。[60]
線虫モデル生物であるC. elegansの初期研究では、 Notchシグナル伝達が中胚葉の誘導と細胞運命決定に大きな役割を果たしていることが示されている。[12]前述のように、C. elegansには、部分的に機能的に冗長なNotchホモログであるglp-1とlin-12をコードする2つの遺伝子がある。[61] C. elegansでは、C. elegans NotchホモログであるGLP-1がC. elegans DeltaホモログであるAPX-1と相互作用する。特定の割球間のこのシグナル伝達は、細胞運命の分化を誘導し、背腹軸を確立する。[62]
体節形成における役割
Notchシグナル伝達は体節形成の中心です。1995年に、Notch1はマウスの体節の分節を調整するのに重要であることが示されました。[63]さらなる研究により、分節時計におけるNotchシグナル伝達の役割が特定されました。これらの研究では、Notchシグナル伝達の主な機能は個々の細胞に作用するのではなく、細胞時計を調整して同期を維持するという仮説が立てられました。この仮説は、分節の発達におけるNotchシグナル伝達の役割を説明し、マウスとゼブラフィッシュの実験によって裏付けられました。[64] [65] [66]前後極性の喪失を伴う異常な体節形成を示すDelta1変異マウスの実験は、Notchシグナル伝達が体節境界の維持にも必要であることを示唆しています。[63]
体節形成の過程では、沿軸中胚葉細胞の分子振動子が体節形成の正確な速度を決定する。体節間の位置と境界を空間的に決定するために、時計と波面のモデルが提案されている。このプロセスは高度に制御されており、体節は軸骨格内の奇形を避けるために正しいサイズと間隔を持たなければならない。奇形は脊椎肋骨異形成症につながる可能性がある。Notchシグナル伝達経路のいくつかの重要な構成要素は、このプロセスの重要なステップを調整するのに役立つ。マウスでは、Notch1、Dll1またはDll3、Lfng、またはHes7の変異により異常な体節形成が生じる。同様に、ヒトでは、DLL3、LFNG、またはHES7の変異が脊椎肋骨異形成症の発症につながることが確認されている。[67]
表皮分化における役割
Notchシグナル伝達は、皮膚の発達初期に第一表皮層に見られる繊毛分化細胞内で起こることが知られています。[68]さらに、プレセニリン2はARF4と連携して、この発達中にNotchシグナル伝達を制御することがわかっています。[69]しかし、ガンマセクレターゼがNotchシグナル伝達の調節に直接的または間接的な役割を果たしているかどうかはまだ明らかにされていません。
中枢神経系の発達と機能における役割
中枢神経系（CNS）の発達におけるNotchシグナル伝達に関する初期の知見は、主にショウジョウバエの突然変異誘発実験によって行われました。例えば、ショウジョウバエの胚致死表現型がNotch機能不全と関連しているという知見[70]は、Notch変異がショウジョウバエ初期胚における神経細胞と表皮細胞の分離の失敗につながる可能性があることを示唆しています。過去10年間で、突然変異およびノックアウト技術の進歩により、哺乳類モデル、特にげっ歯類におけるNotchシグナル伝達経路の研究が可能になりました。
Notchシグナル伝達経路は、主に神経前駆細胞（NPC）の維持と自己複製に重要であることがわかった。近年では、グリア細胞の指定、[71] [72] 神経突起の発達、[73]学習と記憶など、Notch経路の他の機能も発見されている。 [74]
ニューロン細胞の分化
Notch経路は発達中の脳でNPCを維持するために不可欠です。この経路を活性化するとNPCを増殖状態に維持するのに十分ですが、経路の重要な構成要素の機能喪失変異は早熟な神経分化とNPCの枯渇を引き起こします。[45] Notchシグナルの調節因子、例えばNumbタンパク質はNotch効果に拮抗し、細胞周期とNPCの分化を停止させます。[75] [76]逆に、線維芽細胞増殖因子経路はNotchシグナル伝達を促進して大脳皮質の幹細胞を増殖状態に維持し、皮質表面積の成長と、潜在的には脳回形成を制御するメカニズムになります。[77] [78]このように、Notchシグナル伝達はNPCの自己複製と細胞運命の指定を制御します。
STAT3のアミノ酸位置727のセリン残基のリン酸化とそれに続くHes3発現の増加（STAT3-Ser/Hes3シグナル伝達軸）を伴うNotchシグナル伝達経路の非標準的な分岐は、培養物中および成体げっ歯類の脳内のNPCの数を制御することが示されている。[79]
成体げっ歯類および細胞培養において、Notch3は神経分化を促進し、Notch1/2とは逆の役割を果たしている。[80]これは、個々のNotch受容体が細胞の状況に応じて異なる機能を持ち得ることを示している。
神経突起の発達
試験管内研究では、Notchが神経突起の発達に影響を与えることが示されている。[73] 生体内では、Notchシグナル伝達調節因子であるNumbの欠失は発達中の小脳における神経細胞の成熟を阻害し、[81] Numbの欠失は感覚神経節における軸索の樹状化を阻害する。[82]この現象の根底にあるメカニズムは明らかではないが、これらの知見を合わせると、Notchシグナル伝達が神経細胞の成熟に非常に重要である可能性が示唆される。
グリア形成
グリア細胞新生において、ノッチは多くのグリア細胞サブタイプの分化を直接促進できる指導的役割を果たしていると思われる。[71] [72]例えば、網膜におけるノッチシグナル伝達の活性化はニューロンを犠牲にしてミュラーグリア細胞の生成を促進するが、ノッチシグナル伝達の低下は神経節細胞の生成を誘導し、ミュラーグリア細胞の数の減少を引き起こす。[45]
成人の脳機能
発達における役割とは別に、Notchシグナル伝達はニューロンのアポトーシス、神経突起の退縮、脳虚血性脳卒中の神経変性にも関与していることが証拠から示されている[83] 。発達機能に加えて、Notchタンパク質とリガンドは成体の神経系の細胞で発現しており[84]、生涯にわたる中枢神経系の可塑性における役割を示唆している。Notch1またはCbf1のいずれかの変異についてヘテロ接合性である成体マウスは、空間学習と記憶に障害がある。[74]同様の結果は、Notch膜内切断を媒介するプレセニリン1および2を用いた実験でも見られる。具体的には、生後3週間の興奮性ニューロンにおけるプレセニリンの条件付き欠失は、学習と記憶の障害、ニューロン機能障害、および緩やかな神経変性を引き起こす。[85]アルツハイマー病およびMCI患者を対象に臨床試験が行われたいくつかのガンマセクレターゼ阻害剤は、対照群と比較して統計的に有意な認知機能の悪化をもたらし、これはNotchシグナル伝達に対する偶発的な影響によるものと考えられている。[86]
心血管の発達における役割
Notchシグナル伝達経路は、発達と疾患の両方において心血管の形成と形態形成に重要な要素であり、血管新生の芽生え中に内皮細胞の先端細胞と柄細胞を選択するために必要である。[87]
心臓の発達
Notchシグナル経路は、少なくとも3つの心臓の発達過程、すなわち房室管の発達、心筋の発達、および心臓流出路（OFT）の発達において重要な役割を果たしている。[88]
房室管の発達
- AV境界の形成
- Notchシグナル伝達は、房室管と心室心筋との間の房室境界形成を調節することができる。
研究により、Notch経路の機能喪失と機能獲得の両方が房室管の発達に欠陥をもたらすことが明らかになっている。[88]さらに、Notch標的遺伝子HEY1とHEY2は、 2つの重要な発達調節タンパク質であるBMP2とTbx2の発現を房室管に制限することに関与している。[89] [90]
- AV 上皮間葉転換 (EMT)
- Notchシグナル伝達は、AV管の成熟に必要なAV EMTのプロセスにも重要です。AV管の境界形成後、AV管の内側を覆う心内膜細胞のサブセットは、心筋から発せられるシグナルと心内膜間シグナル伝達経路によって活性化され、EMTを起こします。[88] Notch1欠損はEMTの誘導不全をもたらします。遊走細胞は非常に少なく、間葉系形態を欠いています。[91] Notchは、マトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP2）発現を活性化するか、またはAV管心内膜で血管内皮（VE）カドヘリン発現を阻害し、VEGFR2を介してVEGF経路を抑制することで、このプロセスを制御し得ます。[92] RBPJk/CBF1標的変異体では、心内膜成熟とシグナル伝達の欠陥のためと思われる心臓弁の発達が著しく阻害されます。[91]
心室の発達
アフリカツメガエル[94]およびマウス胚性幹細胞[95]におけるいくつかの研究では、心筋形成のコミットメントおよび分化にはNotchシグナル伝達の阻害が必要であることが示されている。心室心内膜における活性化Notchシグナル伝達は、BMP10、NRG1、およびエフリンB2の発現を調節することにより、心筋の特定化に続く適切な小柱の発達に必要である。[ 49 ] Notchシグナル伝達は、哺乳類[ 96] [97] [98]およびゼブラフィッシュ[99 ]における未熟な心筋細胞の増殖を維持する。Notchシグナル伝達とWntシグナル伝達の間には制御上の対応関係が存在する可能性があり、それによってWnt発現の上方制御がNotchシグナル伝達の下方制御となり、その後心室心筋細胞の増殖が阻害される。この増殖停止はWnt阻害剤を使用して回復させることができる。[100]
Notchシグナル伝達の下流エフェクターであるHEY2も、心室中隔と心室クッションの心内膜細胞での発現によって、心室の発達を制御する上で重要であることが実証されています。[101]心筋細胞と平滑筋細胞特異的なHEY2の欠失は、心臓収縮力の低下、右心室奇形、心室中隔欠損を引き起こします。[102]
心室流出路の発達
大動脈弓と大動脈弓動脈の発達中、Notch受容体、リガンド、標的遺伝子は独特の発現パターンを示します。[103] Notch経路が阻害されると、血管平滑筋細胞マーカー発現の誘導は起こらず、これはNotchが流出路の発達中に心臓神経堤細胞から血管細胞への分化に関与していることを示唆しています。
血管新生
内皮細胞は、血管新生の際に血管が成長する過程で細胞の挙動を調整するためにNotchシグナル伝達経路を利用する。[104] [105] [106] [107]
Notch の活性化は、主に「コネクター」細胞と、開存した安定した血管の内側を覆う細胞で、内皮先端細胞で発現するNotch リガンドであるDelta-like リガンド 4 (Dll4) との直接的な相互作用を通じて起こります。 [108] VEGF シグナル伝達は、内皮細胞の移動と増殖に重要な因子であり、[109] Notch シグナル伝達が活性化された細胞では、Vegf 受容体転写産物のレベルを下げることでダウンレギュレーションできます。[110] Notch シグナル伝達を欠くゼブラフィッシュの胚は、すべての内皮細胞内でゼブラフィッシュの VEGF3 の相同遺伝子である flt4 の異所性かつ持続的な発現を示しますが、Notch の活性化はその発現を完全に抑制します。[111]
ノッチシグナル伝達は、血管新生中の血管の発芽パターンを制御するために使用できる。開存血管内の細胞がVEGFシグナル伝達にさらされると、限られた数の細胞のみが血管新生プロセスを開始する。VEGFはDLL4発現を誘導することができる。次に、DLL4発現細胞はノッチの活性化を通じて近隣細胞のVEGF受容体をダウンレギュレーションし、発達中の発芽への移動を防ぐ。同様に、発芽プロセス自体の間、コネクタ細胞の移動行動は、元の血管との開存接続を維持するために制限されなければならない。[108]
内分泌発達における役割
発達の過程で、胚体内胚葉と外胚葉は、内分泌細胞を含むいくつかの胃腸上皮細胞系統に分化します。多くの研究により、Notch シグナル伝達が内分泌の発達に大きな役割を果たしていることが示されています。
膵臓の発達
膵臓は内胚葉から発達初期に形成される。発達中の膵臓ではノッチシグナル伝達経路の要素の発現が見つかっており、ノッチシグナル伝達が膵臓の発達に重要であることを示唆している。[112] [ 113 ]証拠は、ノッチシグナル伝達が共通の前駆細胞からの内分泌細胞タイプの漸進的なリクルートメントを制御し、2つのメカニズムを介して作用することを示唆している。1つは「側方抑制」であり、同じ運命を辿る可能性のある細胞の中で、一部の細胞を一次運命に指定し、他の細胞を二次運命に指定する。側方抑制は多くのタイプの細胞運命決定に必要である。ここで、それは膵臓上皮内の内分泌細胞の分散分布を説明できる。[115] 2番目のメカニズムは「抑制維持」であり、これは膵臓分化におけるノッチシグナル伝達の役割を説明する。線維芽細胞増殖因子10はこの活動に重要であると考えられているが、詳細は不明である。[116] [117]
腸の発達
腸管の発達の調節におけるノッチシグナル伝達の役割は、いくつかの報告で示唆されている。ノッチシグナル伝達経路の要素の変異は、ゼブラフィッシュの発達中に最も初期の腸管細胞の運命決定に影響を与える。 [ 118]転写解析と機能獲得実験により、ノッチシグナル伝達は腸管のHes1を標的とし、吸着細胞と分泌細胞の運命の間の二元的な細胞運命決定を制御することが明らかになった。[118]
骨の発達
初期の試験管内研究では、Notchシグナル伝達経路が破骨細胞形成および骨芽細胞形成のダウンレギュレーターとして機能することがわかっています。[119] Notch1は間葉凝縮領域で発現し、その後、軟骨形成中に肥大軟骨細胞で発現します。 [120] Notchシグナル伝達の過剰発現は、骨形成タンパク質2誘導性骨芽細胞分化を阻害します。全体として、Notchシグナル伝達は間葉系細胞の骨芽細胞系への関与において重要な役割を果たしており、骨再生に対する治療アプローチの可能性を提供します。[53]
がんにおける役割
白血病
異常なノッチシグナル伝達はT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）の原因であり[121]、すべてのT-ALL症例の少なくとも65％で変異しています。[122]ノッチシグナル伝達は、ノッチ自体の変異、FBXW7（ノッチ1の負の調節因子）の不活性化変異、またはまれにt（7;9）（q34;q34.3）転座によって活性化される可能性があります。T-ALLの状況では、ノッチ活性はc-MYCなどの追加の腫瘍性病変と協力して、リボソームやタンパク質生合成などの同化経路を活性化し、白血病細胞の増殖を促進します。[123]
尿路上皮膀胱がん
Notch 活性の喪失は尿路上皮がんの進行を加速させるイベントです。ある研究では、検査されたヒト膀胱がんの 40% 以上で Notch 経路の構成要素の不活性化変異が確認されました。マウスモデルでは、Notch シグナル伝達の遺伝的不活性化により Erk1/2 リン酸化が起こり、尿路で腫瘍形成が起こります。[124]すべての NOTCH 受容体が尿路上皮膀胱がんに等しく関与しているわけではないため、ある研究ではサンプルの 90% に何らかのレベルの NOTCH3 発現が見られ、NOTCH3 が尿路上皮膀胱がんで重要な役割を果たしていることが示唆されました。高悪性度腫瘍では NOTCH3 発現レベルが高く、陽性レベルが高いほど死亡リスクが高かった。NOTCH3 は不良転帰の独立した予測因子として確認されました。したがって、NOTCH3 は尿路上皮膀胱がん特有の死亡リスクのマーカーとして使用できる可能性があります。また、NOTCH3発現は尿路上皮膀胱癌患者の臨床追跡における予後免疫組織化学的マーカーとなる可能性があり、より短い間隔で対照膀胱鏡検査を受ける患者を選択することで、より個別化されたアプローチに貢献することが示されました。[125]
肝臓がん
例えば、肝細胞癌では、 AXIN1変異がNotchシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、癌の進行を促進することが示唆されていましたが、最近の研究ではそのような効果は検出できないことが実証されました。[126]したがって、癌のプロセスにおけるNotchシグナル伝達の正確な役割は、さらなる解明を待っています。
ノッチ阻害剤
多くの癌におけるノッチシグナル伝達の関与から、癌治療薬としてのノッチ阻害剤（特にガンマセクレターゼ阻害剤）の研究が進められており、現在、臨床試験のさまざまな段階にある。[2] [127] 2013年現在、[アップデート]少なくとも7つのノッチ阻害剤が臨床試験中である。[128] MK-0752は、乳癌の初期臨床試験で有望な結果を示している。[129]前臨床研究では、ノッチ経路構成要素の発現増加を特徴とする疾患である子宮内膜症に対するガンマセクレターゼ阻害剤の有益な効果が示された。 [130] [132]ガンマセクレターゼ阻害剤LY3056480を含むいくつかのノッチ阻害剤は、蝸牛の有毛細胞を再生する潜在的能力について研究されており、難聴や耳鳴りの治療につながる可能性がある。[133] [134]
数学モデリング
ノッチデルタシグナル伝達の数学的モデリングは、細胞間相互作用によって駆動されるパターン形成を理解する上で、特に側方抑制機構の文脈において極めて重要なツールとなっている。この分野の基礎となるコリアーモデル[135]は、隣接する細胞間のフィードバックループを記述するために、連立常微分方程式のシステムを採用している。このモデルは、次の方程式によって定義される。
ここで、 および は、それぞれ細胞 におけるNotchおよび Delta 活性のレベルを表します。関数および は、通常、シグナル伝達プロセスの調節ダイナミクスを反映したHill 関数です。 項は、細胞 に隣接する細胞における Delta 活性の平均レベルを示し、近分泌シグナル伝達効果を統合します。
このモデルの最近の拡張では、遠距離シグナル伝達が組み込まれ、隣接していない細胞に到達する糸状仮足（サイトネム）などの細胞突起の役割が認識されています。 [136] [137] [138] [139]拡張モデルの 1 つ、しばしば -Collier モデルと呼ばれるもの[136]では、近距離シグナル伝達と遠距離シグナル伝達のバランスをとるための重み付けパラメータが導入されています。相互作用項はこれらの突起を含めるように変更され、より複雑で非局所的なシグナル伝達ネットワークが作成されます。このモデルは、糸状仮足のダイナミクスと固有のノイズの確率的性質を考慮したパターン形成の堅牢性と生物学的パターンの改良を調査するのに役立ちます。Notch-Delta シグナル伝達における数学的モデリングの応用は、特に、ショウジョウバエの背板と翼縁における感覚器官前駆細胞（SOP）のパターン形成を理解する上で有益でした。[140] [141]
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このように、Notch-Delta シグナル伝達の数学的モデリングは、生物システムにおける側方抑制メカニズムとパターン形成に関する重要な洞察を提供します。これにより、多様な組織構造につながる細胞間相互作用の変化に対する理解が深まり、発生生物学に貢献し、Notch-Delta 調節不全に関連する疾患の潜在的な治療経路が提供されます。
参照
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外部リンク
- 図: ホモサピエンスのノッチシグナル伝達経路
- 図: ショウジョウバエにおける Notch シグナル伝達 2017-11-09 にWayback Machineでアーカイブ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における Notch+ 受容体