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| エイリアス | CD200、CD200分子、MOX1、MOX2、MRC、OX-2、CD-200 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 155970; MGI : 1196990;ホモロジーン: 4344;ジーンカード：CD200; OMA :CD200 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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OX-2膜糖タンパク質はCD200（Cluster of Differentiation 200）[5]とも呼ばれ、 CD200遺伝子によってコードされる ヒトタンパク質です。[6]ヒトでは、CD200遺伝子は他のB7タンパク質CD80 / CD86をコードする遺伝子の近くの染色体3に位置しています。マウスでは、CD200遺伝子は染色体16に位置しています。[7]
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、2つのIgSF免疫グロブリンドメイン、膜貫通領域、および19アミノ酸長の細胞質ドメインを含むタイプ1膜糖タンパク質です。CD200は免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、特にB7受容体ファミリーに属します。[7] [6]
表現
CD200は、樹状細胞、活性化Bリンパ球、活性化Tリンパ球、胸腺細胞、内皮細胞、ニューロン、骨芽細胞 前駆細胞に発現しています。さらに、CD200は、ヘアリー細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、精巣癌、腎癌、大腸癌、多形性神経膠芽腫など、さまざまな種類のヒト癌細胞に発現しています。[7] [8]
自然免疫では、 TLRとNLRが活性化されると細胞 CD200 の発現が誘導されます。
転写レベルでは、CD200の発現はC/EBP-βによって制御されています。CD200の発現は、NF-κB 、STAT1、IRF-1依存的にIFN-γとTNF-αによって誘導されることが示されています。[7]
可溶性形態
可溶性CD200（sCD200）は血清中に存在します。血清sCD200値の上昇は、慢性リンパ性白血病、多形性膠芽腫、上衣腫、髄芽腫における腫瘍の予後不良と関連していることが示されています。さらに、sCD200は多形性膠芽腫患者の骨髄由来抑制細胞の増殖と関連しています。[8]
短縮形
切断型CD200（CD200tr）は、選択的スプライシング機構によって生成されるCD200の切断バージョンである。CD200trは、 NH2末端配列の約30個のアミノ酸を欠いている。CD200trは、全長CD200に対する競合阻害剤として機能することが示されている。[7]
関数
CD200は受容体CD200Rと相互作用し、免疫抑制シグナル伝達を引き起こす。CD200Rはマクロファージ、好中球、肥満細胞のほか、Bリンパ球やTリンパ球のいくつかのサブタイプに強く発現している。腫瘍微小環境では、 CD200Rは腫瘍関連骨髄細胞、特に腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来抑制細胞、腫瘍関連樹状細胞、さらに制御性Tリンパ球に発現している。[9] [8]
CD200-CD200R の結合は、T 細胞免疫応答を阻害し、サイトカインプロファイルをTh2 型応答にシフトさせ、NK 細胞の 細胞傷害活性を低下させ、マクロファージにおけるインドールアミン-2,3 ジオキシゲナーゼの産生を促進し、制御性 T 細胞の増殖を誘発する。樹状細胞およびリンパ系エフェクター細胞上の CD200 は、炎症応答の活性化閾値を調節し、したがって自己寛容の維持に寄与する。[7] [10] CD200 と CD200R の相互作用は、好塩基球機能のダウンレギュレーションをもたらし、NK 細胞の溶解機能を阻害する。IFN-γ および TNF-α 産生マクロファージでは、CD200-CD200R 相互作用は、Dok2 および RasGAP 依存性メカニズムを介して機能の阻害につながる。マクロファージ上の CD200R の発現上昇は、マクロファージのM2 表現型への代替活性化と関連している。[7]
作用機序
CD200がCD200Rに結合すると、CD200R細胞質PTBドメインのチロシンリン 酸化が起こります。これにより、 SHIPのDOK-1への結合を促進するアダプタータンパク質DOK-1とDOK-2がリクルートされ、 MAPK/ERKシグナル伝達経路を負に制御するRasGAPがリクルートされます。このシグナル伝達は、炎症性サイトカインの放出を抑制し、免疫細胞の活性化を抑制し、肥満細胞の脱顆粒を抑制します。[8]
臨床的意義
病原体はCD200-CD200R軸を調節する
CD200をコードする遺伝子は、ヒトヘルペスウイルスなど、ヒトだけでなく動物にも感染する多くのウイルスによって獲得されています。
KSHV（ヒトヘルペスウイルス8型としても知られる）は、カポジ肉腫の発症に必須である。このウイルスは、55kDaのタンパク質であるウイルスOX2（vOX2）として知られるCD200の相同遺伝子を生成する。この遺伝子は、ウイルス複製状態の間に感染細胞の表面で発現される。vOX-2は、CD200のヒト遺伝子と約40％の配列類似性を有するが、CD200Rの結合部位においてCD200と重要な残基を共有している。CD200Rに結合する能力により、vOX2は宿主免疫細胞（Tリンパ球、マクロファージ、好中球、好塩基球）を標的とし、抗ウイルス活性を阻害することができる。特に、vOX2は、マクロファージおよびTリンパ球からのTNF-α、IFN-γの産生、およびNK細胞のCD170a依存性活性化を減少させることができる。
リーシュマニア・アマゾネンシスは骨髄マクロファージでCD200の発現を誘導し、感染中にNO産生を阻害するCD200Rを発現する近隣のマクロファージを阻害する。テニア・クラシセプスおよびトリパノソーマ・ブルーセイブルーセイによる感染はM2マクロファージ上でCD200Rの過剰発現を引き起こし、結果として自然免疫応答を阻害する。 [7]
ラットサイトメガロウイルスもCD200Rと相互作用するe127タンパク質として知られるCD200相同遺伝子を発現する。e127タンパク質は感染細胞の表面に発現する。[8]
癌の場合
CD200 は、黒色腫、卵巣癌、一部の B 細胞悪性腫瘍、小細胞肺癌など、多くのヒト腫瘍の癌細胞で過剰発現しています。腫瘍微小環境では、CD200 は内皮細胞、活性化 T リンパ球、B リンパ球、骨髄細胞でも発現しています。これらの細胞は、T 制御細胞、腫瘍関連樹状細胞、腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来抑制細胞 (MDSC) などの CD200R を発現する細胞と相互作用することができます。腫瘍細胞で発現した CD200 は、抗腫瘍免疫応答を阻害できる MDSC の増殖を促進することが示されています。CD200 を遮断すると、腫瘍の成長が阻害され、腫瘍組織内の MDSC の数が減少します。[7]
CD200と癌の発症との正確な関係、およびそれが病気の予後に与える影響は不明であり、腫瘍の種類によって異なるようです。[9]
移植の場合
動物モデルでは、CD200 が同種移植の生存期間を延長することが示されています。この効果は、サイトカイン応答の極性化と関連しており、タイプ 2 サイトカインの産生増加とタイプ 1 サイトカインの産生減少が見られます。in vitro 実験では、CD200 の存在下で同種刺激を受けた細胞は、TGF-βおよびIL-10依存性メカニズムにおいて細胞傷害性機能が低下しました。[7]
薬物ターゲットとして
CD200を標的とする組み換えヒト化モノクローナル抗体であるサマリズマブは、第I相試験として慢性リンパ性白血病（CLL）および多発性骨髄腫の患者を対象に試験された。サマリズマブ治療では、CLL細胞上のCD200発現が用量依存的に減少し、大多数のCLL患者および多発性骨髄腫患者において循環CD200+ CD4+ Tリンパ球の頻度が減少した。[ 10]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000091972 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000022661 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における CD200+抗原
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CD200 ゲノムの位置と CD200 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : O54901 (マウス OX-2 膜糖タンパク質 (CD200))のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。