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グリオジェネシスは、多能性神経幹細胞に由来する非神経グリア細胞集団の生成です。
概要
グリア新生により、神経細胞から非神経グリア細胞集団が形成される。この能力により、グリア細胞は中枢神経系(CNS) と末梢神経系(PNS) の両方に多様な機能を提供する。グリア細胞集団のその後の分化により、機能特化したグリア細胞系統が形成される。グリア細胞由来のアストロサイトは、イオン勾配と神経伝達物質の伝達を変更することで化学環境を調整する役割を担う特殊系統である。同様に派生したオリゴデンドロサイトはミエリンを生成し、これが軸索を絶縁して電気信号の伝達を促進する。最後に、ミクログリア細胞はグリア前駆細胞から派生し、マクロファージのような特性を発揮して中枢神経系内の細胞および異物の残骸を除去する ref。グリア由来細胞系統の機能は、Baumann と Hauw によってレビューされている。[1]グリア細胞新生自体とグリア細胞由来の分化は、特定のシグナル伝達カスケードの刺激によって活性化されます。同様に、これらの経路の阻害は、増殖と分化を制御する個別のシグナル伝達カスケードによって制御されます。したがって、環境シグナルに基づく精巧な細胞内メカニズムがこれらの細胞の形成を制御します。制御は CNS でよりよく知られているため、ここではそのメカニズムと構成要素に焦点を当てます。グリア細胞新生が制御されるメカニズムを理解することで、グリア細胞の運命を制御する能力を利用でき、結果として神経変性疾患を逆転させる能力が得られる可能性があります。
グリア新生誘導
神経幹細胞の生成後、神経新生に移行して中枢神経系内で新しいニューロンを形成するか、グリア新生に移行するか、多能性細胞の状態を維持するかという選択肢が提示される。神経幹細胞の最終的な運命を決定するメカニズムは、無脊椎動物と脊椎動物の両方の種で保存されており、近隣の細胞から生成される細胞外シグナルによって決定される。[2]しかし、そのようなメカニズムを導き出す研究のほとんどは、無脊椎動物モデルから始まった。これらの研究から得られた結論は、神経幹細胞の運命を維持または変更するために必要な細胞イベントを媒介する特定のシグナル伝達分子とエフェクター経路に注目を向けている。
シグナル伝達エフェクター
Notchシグナル伝達は、グリア形成につながる重要な細胞イベントを媒介することが知られています。Notchファミリータンパク質は、リガンド活性化される膜貫通受容体です。リガンドエフェクターの存在下では、受容体の細胞内ドメインが切断され、核に隔離され、グリア形成に必要な転写因子の発現に影響を与える働きをします。Notchシグナル伝達カスケードの結果として合成された転写因子は、グリア決定を担う遺伝子のプロモーターに結合します。 [3]さらに、Notchシグナル伝達は、ニューロンの発達を担う多くの遺伝子をダウンレギュレーションする働きもあり、ニューロン表現型の発生を抑制します。[ 4 ]両方の作用が集合的に機能して、グリアの運命を促進します。
特定のCNS組織では、JAK/STATシグナル伝達がグリア新生を促進することも知られています[5] [6]グリア新生の直前には、環境からの刺激に反応して、毛様体神経栄養因子（CNTF）が大量に発現し、JAK-STATシグナル伝達経路が活性化されます。キナーゼ活性はSTATタンパク質をリン酸化して、転写因子によってリクルートされます。STAT複合体は、グリア新生活性化を担う遺伝子のプロモーターを標的とします。受容体を介したシグナル伝達カスケードは、単独では明確な作用を生じますが、生体内では受容体経路間にしばしば協同性が存在し、はるかに複雑な細胞作用が生じることを認識することが重要です。
シグナル伝達分子
グリア新生経路を担う受容体タンパク質は、多くの場合リガンドによって活性化されます。DeltaまたはJaggedが結合すると、ノッチを介したシグナル伝達カスケードが活性化され、上で説明したようにグリア新生転写因子の産生につながります。[7]受容体タンパク質について述べたように、グリア新生やその他の細胞運命を担うさまざまな成長因子間の生体内相互作用は、単独の場合とは非常に異なる役割を果たします。
グリア新生制御
適切な時間的分化とグリア細胞形成の正確な量を確保するために、グリア形成は厳格な制御メカニズムの対象となります。グリア細胞が形成されない時期、またはニューロンの発達が必要な時期には、プロニューラル因子が高濃度で発現します。これらのタンパク質シグナルは、グリア形成の誘導中に利用されるシグナルの多くを阻害する働きをします。さらに、グリア形成を媒介する受容体分子の特性と存在量が変化して、誘導シグナルの伝播が妨げられます。
シグナル伝達阻害
グリア細胞の形成が抑制されている期間中、神経幹細胞は多能性を維持するか、経路系統を切り替えて神経新生中にニューロンを形成し始めるかを選択できます。ニューロンの発達が指示されると、神経因子、すなわちBMP [ 8]が存在し、ニューロジェニンやASCL1などのプロニューラル転写因子の発現を誘導します。これらの転写因子は、ノッチシグナル伝達から生成された転写因子と相互作用するように機能します。その結果、この複合体はグリア新生を活性化するプロモーターから隔離され、ニューロン発達に向けられた活動に影響を与えるプロモーターに向けられます。[9]ニューロジェニンタンパク質は同様のメカニズムでJAK/STATシグナル伝達を制御します。[10]
受容体不応性
最近、成長因子による阻害に加えて、分化を制御する別のメカニズムが提案されています。神経幹細胞の局所感受性の変化は、成長因子の分化能力を調節することが示されている。発達の過程で、神経幹細胞は、受容体の構造と機能に固有の変化が起こるため、分化に影響を与える成長因子に反応する能力を失う。[11] Notch受容体は、発達初期の神経幹細胞と同様の分化反応を開始するために、50倍の濃度のリガンドエフェクターを必要とすることが示されている。[12] Notch受容体の感受性の低下は、グリア形成に必要なNotchシグナル伝達の活性を低下させる。その結果、神経幹細胞は、発達初期の激しい特化の後、それ以上の分化を制限する一般的なメカニズムを発達させてきた。
受容体の内在化
細胞の細胞膜からの受容体タンパク質の内在化、すなわちエンドサイトーシスは、細胞機能の調節のもう一つのモードに寄与する。[13]受容体の内在化は細胞機能を正にも負にも調節する可能性を持っているが、ノッチ受容体の内在化は、このプロセスがノッチシグナル伝達に依存しているため、グリア形成につながるイベントを下方制御することが示されている[14]
グリア新生が抑制されている間、ノッチ結合タンパク質であるNumbの発現が上昇する。[15] Numbは2つの方法で機能することが示唆されている：1）発現されると、Numbは特定のエンドサイトーシスタンパク質と相互作用し、ノッチ受容体とエンドサイトーシス小胞の間にリンクを作成する。生成された小胞受容体複合体は細胞膜に戻され、膜受容体は細胞表面にリサイクルされ、核に到達することはない。あるいは、2）Numbはエンドサイトーシスタンパク質以外の追加の分子をリクルートすることが示唆されている。特に、哺乳類ではユビキチンリガーゼがNumbによってリクルートされることが示されている。ユビキチンリガーゼはノッチをユビキチン化し、分解の標的とする[16] Numbのメカニズムが何であれ、ノッチ受容体は核に到達せず、グリア新生に必要な転写因子は生成されない。
グリア細胞関連病理
最近の研究では、グリア新生と神経新生を司るシグナル伝達経路の異常が、神経変性疾患の発症や神経系内の腫瘍の発生に寄与している可能性があることが実証されている。 [17] [18]上で述べたように、神経幹の運命を制御する明確な経路を認識することで、これらの疾患の発症に介入する機会が得られる。
グリオージェネシスと神経変性疾患
神経変性疾患の病理はグリア新生経路の破壊に関連しており、最近レビューされました。[19]前脳の脳室下帯（SVZ）は、脳内で神経幹細胞が最も多く蓄積されているため、誤ったグリア新生経路を評価する際に特に重要です。[20]多発性硬化症（MS）患者では、この領域の病変が頻繁に観察され、脳の側脳室に向かって外側に広がっていることがよくあります。[21]免疫細胞は、病変に隣接するSVZ内のグリア新生領域に浸潤し、この領域の損傷に反応して炎症反応メカニズムを開始します。[22]炎症反応中のサイトカイン放出は、まず第一に、固有の神経幹細胞集団を減少させ、一緒に残りの神経幹細胞がグリア細胞に分化する可能性を減少させることが示唆されています。[23]その結果、グリア由来オリゴデンドロサイトの減少などが、MS患者の特徴的な表現型である軸索絶縁のためのミエリン産生の維持を損なうことになる。
ハンチントン病[24] 、パーキンソン病[25]、アルツハイマー病[26]などの他の神経変性疾患におけるグリア新生阻害の影響は現在調査中であり、MSと同様の病因に関する強力なメカニズムの証拠が示されている。
グリア新生とグリア腫瘍
制御されたグリア細胞の生成が阻害されると、中枢神経系内で腫瘍形成と神経膠腫形成が起こります。接触阻害の喪失、細胞移動、無秩序な増殖は神経膠腫の特徴です。他の組織と同様に、これらの悪性表現型は、染色体の欠失、転座、点突然変異によって最も一般的に発生します。リンスキーは神経膠腫の遺伝的寄与と表現型観察の両方をレビューしています[27]
非発癌性神経幹細胞では、主要な調節機構が制御不能なグリア細胞増殖を防いでいます。しかし、遺伝子損傷によりこのような機構は破壊されます。現在、研究では、グリア細胞のさらなる増殖を阻害するニューロジェニンなどの調節成長因子や細胞シグナルに対する細胞の無反応性からグリオーマ形成が生じる可能性があることが示唆されています。[28]受容体タンパク質の構造変化が起こり、細胞が恒常的に増殖する状態になると考えられています。[29]
グリア細胞由来病態に対する治療介入
これらの神経変性疾患の病理を理解し、治療介入を確立するには、グリア新生の誘導と阻害のプロセス、および両方の作用から確立された複雑なシステムを調整する制御メカニズムを認識する必要があります。細胞置換戦略は現在、グリア関連神経変性疾患およびグリア腫瘍の治療介入の可能性として熱心に研究されています。しかし、他の新しい戦略と同様に、この技術が秘めている可能性には、挫折と負債が伴います。細胞置換が効率的に機能し、堅牢な結果を示すためには、導入された細胞が 1) 十分な収量で生成され、2) 宿主と免疫適合性があり、3) 自己増殖を維持できなければなりません。[30]過去 10 年間で、幹細胞生物学とグリア新生制御における新しい視点から、これらの課題に取り組み始めるための新しい洞察が得られました。終末分化した神経系統を神経幹細胞に再プログラムすることで、適切な環境シグナルが存在する場合、神経変性疾患中に影響を受ける細胞運命、MS患者のオリゴデンドロサイト、またはアルツハイマー病患者のアストロサイトにリダイレクトできる多能性自己系統の再生が可能になります。[31]
議論されたシグナル伝達経路がグリア細胞生成中の主要な調節因子であることが示されているため、これらの同じ経路がグリア由来癌およびその他の中枢神経系癌の治療標的になることが期待できます。髄芽腫では、さらなる分化を防ぐ特定の阻害剤でノッチ受容体をブロックすることにより、ノッチ経路を標的とする生体内研究が開始されています。 [32]経路阻害剤を使用すると、髄芽腫細胞のアポトーシス誘導に対する感受性が10倍高まりました。 [33]グリア形成の制御メカニズムの認識は、神経疾患の介入に新しい方向性をもたらします。
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さらに読む
- グリア新生誘導
- Gaiano N、Fisell G. (2002)。グリア細胞と神経幹細胞の運命を促進するノッチの役割。Annu Rev Neurosci. 25: 471-90。doi : 10.1146 /annurev.neuro.25.030702.130823 PMID 12052917
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- 病気の場合
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