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| エフリン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Ephb4-Ephrinb2タンパク質複合体のエクトドメイン | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | エフリン | ||||||||
| パム | PF00812 | ||||||||
| ファム一族 | CL0026 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC01003 | ||||||||
| SCOP2 | 1kgy / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| 医療機器 | cd02675 | ||||||||
| メンブラノーム | 70 | ||||||||
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エフリン（エフリンリガンドまたはEphファミリー受容体相互作用タンパク質とも呼ばれる）は、 Eph受容体のリガンドとして機能するタンパク質ファミリーです。Eph受容体は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（RTK）の最大の既知のサブファミリーを構成します。
エフリンリガンド（エフリン）とEph受容体（Ephs）はどちらも膜結合タンパク質であるため、Eph/エフリン細胞内シグナル伝達経路の結合と活性化は、直接的な細胞間相互作用を介してのみ発生します。Eph/エフリンシグナル伝達は、軸索成長円錐の誘導、[1]組織境界の形成、[2]細胞移動、および分節化など、胚発生中のさまざまな生物学的プロセスを制御します。[3]さらに、Eph/エフリンシグナル伝達は、長期増強、 [ 4]血管新生、[5]および幹細胞分化など、成人期のいくつかのプロセスの維持に重要な役割を果たすことが確認されています。[6]
分類
エフリンリガンドは、その構造と細胞膜への結合に基づいて、エフリンAとエフリンBの2つのサブクラスに分類されます。エフリンAはグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）結合によって膜に固定され、細胞質ドメインがありません。一方、エフリンBは、短い細胞質PDZ結合モチーフを含む単一の膜貫通ドメインによって膜に付着しています。エフリンAおよびエフリンBタンパク質をコードする遺伝子は、それぞれEFNAおよびEFNBと呼ばれます。エフリン受容体は、エフリンAまたはエフリンBリガンドに対する結合親和性に基づいて、EphAまたはEphBに分類されます。[7]
ヒトで同定されている8つのエフリンのうち、9つのEphA（EphA1-8およびEphA10）と相互作用する5つのエフリンAリガンド（エフリンA1-5）と、5つのEphB（EphB1-4およびEphB6）と相互作用する3つのエフリンBリガンド（エフリンB1-3）が知られています。[4] [8]特定のサブクラスのEphは、対応するサブクラスのすべてのエフリンに高い親和性で結合する能力を示しますが、一般に、反対のサブクラスのエフリンと交差結合することはほとんどまたはまったくありません。[9]ただし、このサブクラス内結合特異性にはいくつかの例外があり、最近、エフリンB3はEPH受容体A4に結合して活性化することができ、エフリンA5はEph受容体B2に結合して活性化できることが示されました。[10] EphAs/エフリン-Asは通常、高い親和性で結合しますが、これはエフリンAsがリガンド結合時にEphAsの構造変化をほとんど必要としない「鍵と鍵穴」機構によってEphAsと相互作用するという事実に部分的に起因しています。対照的に、EphBは通常、EphAs/エフリン-Asよりも低い親和性で結合します。これは、EphBが「誘導適合」機構を利用しており、エフリン-Bに結合するためにEphBのより大きな構造変化を必要とするためです。[11]
関数
軸索誘導
中枢神経系の発達において、 Eph/エフリンシグナル伝達は、数種類の神経軸索が細胞間を介した標的への移動において重要な役割を果たしている。Eph/エフリンシグナル伝達は、軸索成長円錐の生存を阻害する能力を介して神経軸索の誘導を制御し、移動する軸索をEph/エフリン活性化部位から遠ざける。[12]移動する軸索の成長円錐は、接触する細胞内のEphまたはエフリンの絶対レベルに単に反応するのではなく、Ephおよびエフリン発現の相対レベルに反応し、[13]これにより、Ephまたはエフリンのいずれかを発現する移動する軸索は、軸索成長円錐の生存が完全に阻害されなくなる目的地に向かって、Ephまたはエフリン発現細胞の勾配に沿って誘導される。[12]
エフエフリンの活性化は通常、成長円錐の生存率の低下や移動する軸索の反発と関連しているが、成長円錐の生存率はエフエフリンの活性化だけに依存するのではなく、むしろエフ受容体による「順方向」シグナル伝達またはエフリンリガンドによる「逆方向」シグナル伝達が成長円錐の生存率に及ぼす異なる影響に依存することが最近実証された。[12] [14]
網膜マッピング
上丘（SC）（下等脊椎動物では視蓋と呼ばれる）における組織化された網膜トピックマップの形成には、網膜神経節細胞（RGC）の軸索が網膜からSCの特定領域に適切に移動することが必要であり、これはSCと網膜を離れる移動中のRGCの両方におけるEphとエフリンの発現の勾配によって媒介される。[15]上で述べた軸索成長円錐の生存率の低下により、SCでの高い後部から低い前部のエフリンAリガンド発現の勾配が可能になり、EphA受容体を高レベルで発現する網膜の側頭領域からの移動中のRGC軸索を前部SCの標的に向け、EphA発現が低い鼻網膜からのRGCを後部SCの最終目的地に向けることができる。[16] [17] [18]同様に、SCの内側腹側軸に沿ったエフリンB1発現の勾配は、背側および腹側のEphB発現RGCのそれぞれ外側SCおよび内側SCへの移動を誘導する。[19]
血管新生
エフリンは生理的および病理学的状態（癌の血管新生、脳動静脈奇形における新生血管形成など）において血管新生を促進する。[20] [21]特に、エフリンB2とエフリンB4は、 VEGFシグナル伝達経路における発現を緩和することで血管新生を調節し、それぞれ内皮細胞の動脈と静脈の運命を決定する。[20] [22] エフリンB2は、順方向および逆方向のシグナル伝達経路を介してVEGF受容体（VEGFR3など）に影響を与える。[22]エフリンB2経路はリンパ管新生にまで及び、培養されたリンパ管内皮細胞におけるVEGFR3の内在化をもたらす。[22]発生的血管新生におけるエフリンの役割は解明されているが、腫瘍血管新生については不明な点が多い。エフリンA2欠損マウスの観察に基づくと、エフリンA2は腫瘍血管新生における前方シグナル伝達に機能する可能性があるが、このエフリンは発達中の血管変形には寄与しない。[23]さらに、エフリンB2とエフリンB4も発達における位置に加えて腫瘍血管新生に寄与する可能性があるが、正確なメカニズムは不明である。[23]エフリンB2/エフリンB4およびエフリンB3/エフリンB1受容体ペアは血管新生に加えて血管形成にも大きく寄与するが、エフリンA1/エフリンA2は血管新生にのみ寄与すると思われる。[24]
乳がん、大腸がん、肝臓がんなどのヒトのがんでは、数種類のエフリンとEph受容体がアップレギュレーションされていることがわかっています。[24]驚くべきことに、他の種類のエフリンとその受容体のダウンレギュレーションも腫瘍形成に寄与している可能性があります。具体的には、大腸がんのEphA1と黒色腫のEphB6です。[24]同様の有用性を示すさまざまなエフリンは、さまざまな構造の成長を補うために同様のメカニズム経路を組み込んでいます。
腸管上皮細胞の移動における移動因子
クラス A およびクラス B のエフリンタンパク質ファミリーは、EphB ファミリー細胞表面受容体を持つリガンドを誘導し、腸上皮細胞を陰窩[明確化が必要]から絨毛へ着実かつ秩序正しく特異的に移動させます。Wnt タンパク質は陰窩深部の EphB 受容体の発現を誘発し、前駆細胞が浅い位置にあるほど、Eph 発現が減少し、エフリンリガンド発現が増加します。[25]移動は双方向シグナル伝達メカニズムによって引き起こされ、エフリンリガンドと EphB 受容体の結合によりアクチン細胞骨格のダイナミクスが制御され、「反発」が起こります。相互作用が停止すると、細胞はその場に留まります。粘液を分泌する杯細胞と吸収細胞が内腔に向かって移動する一方で、成熟したパネート細胞は反対方向、つまりそれらが位置する陰窩の底に向かって移動します。[26] EphA5に結合するエフリンリガンドを除いて、クラスAとBの他のすべてのタンパク質は腸内で発見されています。しかし、エフリンタンパク質A4、A8、B2、B4は胎児期に最も高いレベルにあり、加齢とともに減少します。
Eph受容体ノックアウトマウスを用いた実験では、異なる細胞タイプの分布に乱れがあることが明らかになった。[ 26]さまざまな分化の吸収細胞が絨毛内の幹細胞と混ざっていた。受容体がなければ、エフリンリガンドは正しい細胞配置には不十分であることが証明された。 [27]ノックアウトマウスを用いた最近の研究では、エフリン-エフ相互作用が大腸癌の抑制に間接的な役割を果たしているという証拠も示されている。上皮細胞の制御されない増殖によって生じる腺腫性ポリープの発生は、エフリン-エフ相互作用によって制御される。エフリンBタンパク質を持たないAPC変異マウスは、陰窩-絨毛接合部全体にわたるエフB陽性腫瘍細胞の拡散を防ぐ手段がない。[28]
逆シグナリング
エフリンリガンドのユニークな特性の 1 つは、その多くが Eph 受容体発現細胞で活性化される細胞内シグナルとは別の「逆」シグナルを開始する能力を持っていることです。「逆」シグナル伝達が発生するメカニズムは完全には解明されていませんが、エフリン A とエフリン B はどちらも、対応する受容体の活性化に関連するものとは異なる細胞応答を媒介することが示されています。具体的には、エフリン A5 は脊髄運動ニューロンの成長円錐の広がりを刺激することが示されており[12]、エフリン B1 は樹状突起棘の成熟を促進することが示されています。[29]
参考文献
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