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ウィルソン病（肝レンズ核変性症とも呼ばれる）は、体内に銅が過剰に蓄積する遺伝性疾患である。症状は主に脳と肝臓に関連している。肝臓に関連する症状には、嘔吐、脱力感、腹水、脚の腫れ、皮膚の黄疸、かゆみなどがある。脳に関連する症状には、振戦、筋肉のこわばり、言語障害、人格の変化、不安、精神病などがある。[ 1 ]
ウィルソン病は、約3万人に1人の割合で発生します。[ 1 ]症状は通常5歳から35歳の間で始まります。[ 1 ] 1854年にドイツの病理学者フリードリヒ・テオドール・フォン・フレリヒスによって初めて記述され、イギリスの神経学者サミュエル・ウィルソンにちなんで名付けられました。[ 4 ]
ウィルソン病は、ウィルソン病タンパク質（ATP7B）遺伝子の変異によって引き起こされます。このタンパク質は、過剰な銅を胆汁に運び、そこで老廃物として排泄されます。この疾患は常染色体劣性遺伝であり、発症するには両親から変異した遺伝子を受け継ぐ必要があります。診断は困難な場合があり、多くの場合、血液検査、尿検査、肝生検の組み合わせが必要となります。遺伝子検査は、罹患者の家族をスクリーニングするために使用されることがあります。[ 1 ]
ウィルソン病は通常、食事療法と薬物療法で治療されます。食事療法には、銅の摂取量を減らし、銅製の調理器具を使用しないことが含まれます。使用される薬物療法には、トリエンチンやD-ペニシラミンなどのキレート剤や亜鉛サプリメントなどがあります。ウィルソン病の合併症には、肝不全や腎臓の問題などがあります。他の治療法が効果的でない場合や肝不全が発生した場合は、肝移植が有効な場合があります。 [ 1 ]
銅が蓄積する主な部位は肝臓と脳です。そのため、肝疾患と神経精神症状が診断につながる主な特徴となります。[ 5 ]肝臓に問題のある人は、神経症状や精神症状のある人よりも早く（一般的には子供や10代の頃）医療機関を受診する傾向があり、後者は20代以上であることが多いです。中には、親族がウィルソン病と診断されたことで初めて発見される人もいます。これらの人の多くは、検査を受けると、この病気の症状を経験していたにもかかわらず診断を受けていなかったことが判明します。[ 6 ]
肝疾患は、倦怠感、黄疸、出血傾向の増加、錯乱（肝性脳症による）、門脈圧亢進症として現れることがある。[ 7 ]門脈圧亢進症は、門脈圧が著しく上昇する状態であり、食道静脈瘤、脾腫、腹水を引き起こす。検査では、クモ状血管腫（通常は胸部に見られる、拡張した小さな血管）などの慢性肝疾患の兆候が観察されることがある。慢性活動性肝炎は、症状が現れる頃にはほとんどの患者で既に肝硬変を引き起こしている。肝硬変患者のほとんどは肝細胞癌（肝臓癌）のリスクが高いが、ウィルソン病ではこのリスクは比較的低い。[ 5 ]
約 5% の人は劇症型急性肝不全を発症したときに初めて診断され、多くの場合、溶血性貧血(赤血球の破壊による貧血) を伴います。これにより、肝臓でのタンパク質産生 (凝固障害によって確認される) と代謝に異常が生じます。タンパク質代謝の異常により、アンモニアなどの老廃物が血流中に蓄積します。これらの老廃物が脳を刺激すると、患者は肝性脳症を発症します。これは、錯乱、昏睡、痙攣、そして最終的には生命を脅かす脳の腫れを引き起こす深刻な状態です。[ 5 ]
ウィルソン病患者の約半数に神経学的または精神医学的症状がみられます。ほとんどの患者は初期に軽度の認知機能低下や不器用さ、行動の変化がみられます。その後、通常、特定の神経学的症状が現れ、多くの場合、パーキンソン症候群（鉛管様または歯車様硬直、運動緩慢、姿勢不安定[ 8 ]）の形で、典型的な手の震え、仮面様顔貌、ろれつが回らない話し方、運動失調（協調運動の欠如）、またはジストニア（体の一部がねじれて反復運動する）を伴う場合と伴わない場合があります。発作と片頭痛はウィルソン病でより一般的であるようです。[ 5 ]「翼を羽ばたかせるような震え」と表現される特徴的な震えは、ウィルソン病患者の多くにみられます。これは安静時にはみられませんが、腕を外転させ、肘を正中線に向かって曲げることで誘発されることがあります。[ 9 ]
ウィルソン病では認知機能も影響を受けることがあり、相互に排他的ではない2つのカテゴリーに分類されます。前頭葉障害（衝動性、判断力の低下、乱交、無関心、計画や意思決定能力の低下を伴う実行機能障害として現れることがある）と皮質下認知症（失語症、失行症、失認症の兆候はなく、思考の緩慢さ、記憶喪失、実行機能障害として現れることがある）です。これらの認知機能障害は、この疾患の精神症状と関連があり、密接に結びついていると考えられています。[ 8 ]
ウィルソン病による精神症状には、行動の変化、うつ病、不安障害、精神病などが含まれる。[ 5 ]精神症状は神経症状と併発することが多く、単独で現れることはまれである。これらの症状はしばしば不明瞭であり、他の原因によるものと誤診されることもある。そのため、精神症状のみが存在する場合にウィルソン病と診断されることはまれである。[ 8 ]
ウィルソン病における銅の蓄積には、いくつかの病状が関連している。
ウィルソン病遺伝子（ATP7B）は13番染色体（13q14.3）上にあり、主に肝臓、腎臓、胎盤で発現しています。この遺伝子は、銅を胆汁に輸送し、セルロプラスミンに取り込むP型（陽イオン輸送酵素）ATPaseをコードしています。[ 5 ]ウィルソン病患者の大多数（60%）はATP7B変異のホモ接合体（異常コピーが2つ）であり、30%は異常コピーが1つだけです。[ 6 ]最大7%の症例では、ウィルソン病患者に検出可能な変異がありません。[ 15 ]
ATP7Bの変異は 500 種類以上が報告されているが、[ 15 ]そのうちごく少数の変異がウィルソン病のほとんどの症例を引き起こしており、どの変異が個人に見られるかは、その人が属する集団に特有の傾向がある。たとえば、欧米の集団では、H1069Q 変異 (タンパク質の 1069 位のヒスチジンがグルタミンに置換) が症例の 37% ～ 63% に見られるが、中国ではこの変異は非常にまれで、R778L ( 778 位のアルギニンがロイシンに置換) の方が多く見られる。さまざまな変異の相対的な影響についてはあまり知られていないが、いくつかの研究によると、H1069Q 変異は発症が遅く、主に神経学的問題を引き起こすことが予測されるようだ。[ 5 ] [ 16 ]包括的な臨床注釈付きリソースである WilsonGen は、最近の ACMG および AMP ガイドラインに従って変異の臨床分類を提供している。[ 17 ]
PRNP遺伝子の正常な変異は、発症年齢を遅らせ、発症する症状の種類に影響を与えることで、病気の経過を変化させる可能性がある。この遺伝子は、脳や他の組織で活性を示すプリオンタンパク質を生成し、銅の輸送にも関与していると考えられている。[ 18 ] ApoE遺伝子の役割が当初疑われたが、確認できなかった。[ 16 ]
この疾患は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。遺伝するには、両親ともに罹患遺伝子を持っている必要があります。ウィルソン病のほとんどの人は、この疾患の家族歴がありません。[ 16 ]異常遺伝子を1つだけ持っている人は保因者（ヘテロ接合体）と呼ばれ、軽度ではあるものの医学的に重要ではない銅代謝異常を示すことがあります。[ 14 ]
肝臓に銅が過剰蓄積する遺伝性疾患はいくつかあり、その中でもウィルソン病が最も一般的です。いずれも若年で肝硬変を引き起こす可能性があります。その他の銅過剰蓄積疾患としては、インド小児肝硬変（ICC）、チロル地方風土病性乳児肝硬変、特発性銅中毒症があります。これら3つは、ウィルソン病とは異なり、ATP7B遺伝子変異とは関連していません。例えば、ICCはKRT8遺伝子とKRT18遺伝子の変異と関連付けられています。[ 16 ]
銅は、セルロプラスミン、シトクロムcオキシダーゼ、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、チロシナーゼなどの多くの酵素の補因子として、多くの機能に必要とされています。[ 16 ]
銅は消化管を通って体内に入ります。小腸の細胞にある輸送タンパク質である銅膜輸送体1（Ctr1; SLC31A1）が銅を細胞内に運び、そこで一部はメタロチオネインに結合し、残りはATOX1によってトランスゴルジネットワークと呼ばれる細胞小器官に運ばれます。ここで、銅濃度の上昇に応じて、ATP7A（メンケスタンパク質）と呼ばれる酵素が銅を門脈に放出して肝臓に送ります。肝細胞もCMT1タンパク質を保有しており、メタロチオネインとATOX1が細胞内で結合しますが、ここではATP7Bが銅をセルロプラスミンに結合させて血流に放出し、さらに過剰な銅を胆汁に分泌して除去します。ウィルソン病ではATP7Bのこれらの両方の機能が損なわれています。銅は肝組織に蓄積します。セルロプラスミンは依然として分泌されるが、銅を欠いた形態（アポセルロプラスミンと呼ばれる）であり、血流中で急速に分解される。[ 16 ]
肝臓内の銅の量が、通常銅と結合するタンパク質の量を超えると、フェントン反応と呼ばれるプロセスによって肝臓に酸化損傷が生じます。この損傷は最終的に慢性活動性肝炎、線維化（結合組織の沈着）、および肝硬変につながります。肝臓はまた、セルロプラスミンに結合していない銅を血流中に放出します。この遊離銅は全身に沈着しますが、特に腎臓、目、脳に沈着します。脳内では、銅の大部分は基底核、特に被殻と淡蒼球（これらを合わせてレンズ核と呼びます）に沈着します。これらの領域は通常、運動の協調に関与し、刺激の処理や気分の調節などの神経認知プロセスにおいて重要な役割を果たします。これらの領域が再びフェントン反応によって損傷を受けると、ウィルソン病に見られる神経精神症状が生じます。[ 16 ]
ウィルソン病が溶血を引き起こす理由は不明ですが、様々な証拠から、高濃度の遊離銅（セルロプラスミンに結合していない銅）がヘモグロビンの酸化に直接影響を与えたり、赤血球内のエネルギー供給酵素を阻害したり、細胞膜に直接損傷を与えたりしている可能性が示唆されています。[ 19 ]
ウィルソン病は、上記の症状のいずれかに基づいて疑われる場合や、近親者にウィルソン病の既往歴がある場合に疑われることがあります。ほとんどの患者は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ビリルビン値の上昇など、肝機能検査で軽度の異常が見られます。ウィルソン病関連の急性肝不全の患者では、アルカリホスファターゼ値は比較的低くなります。 [ 20 ]肝臓の損傷が著しい場合、損傷した肝細胞がこのタンパク質を生成できないため、アルブミン値が低下することがあります。同様に、肝臓が凝固因子と呼ばれるタンパク質を生成できないため、プロトロンビン時間（凝固検査）が延長することがあります。 [ 5 ]神経症状が見られる場合は、通常、脳の磁気共鳴画像法（MRI ）が行われます。これは、 T2設定で基底核と呼ばれる脳の部分に高信号を示します。[ 14 ] MRIでは、特徴的な「ジャイアントパンダの顔」パターンも示されることがあります。[ 21 ]診断はしばしば遅れ、症状発現から診断までの平均期間は約 2 年ですが、症状の現れ方が多様であることや、複数の専門的な検査が必要であることから、この遅延はすぐに認識される場合から 30 年まで幅があります。[ 6 ] [ 22 ]
ウィルソン病の完全に信頼できる検査法は知られていないが、血液中のセルロプラスミンと銅のレベル、および24時間尿中に排泄される銅の量を合わせて、体内の銅の量を推定する。最も正確な検査は肝生検である。[ 5 ]
80～95%の症例でセルロプラスミンのレベルが異常に低い（<0.2 g/L） [ 5 ] 。ただし、セルロプラスミンは急性期タンパク質であるため、炎症が 続いている人では正常値を示すことがある。セルロプラスミンの低下は、メンケス病や無セルロプラスミン血症でも見られるが、これらはウィルソン病と関連しているものの、はるかにまれである[ 5 ] [ 14 ] 。神経症状、眼徴候、およびセルロプラスミンレベルの低下の組み合わせは、ウィルソン病の診断に十分であると考えられている。しかし、多くの場合、さらなる検査が必要となる[ 14 ] 。
血清銅濃度は低いが、ウィルソン病は銅過剰症であることを考えると、これは矛盾しているように思えるかもしれない。しかし、血漿銅の95%はセルロプラスミンによって運ばれ、ウィルソン病ではセルロプラスミン濃度が低いことが多い。尿中銅濃度はウィルソン病で上昇しており、銅を含まないライナー付きのボトルで24時間採取される。100 μg/24時間（1.6 μmol/24時間）を超える濃度はウィルソン病を確定し、40 μg/24時間（0.6 μmol/24時間）を超える濃度はウィルソン病を強く示唆する。[ 5 ]尿中銅濃度が高いのはウィルソン病に特有のものではなく、自己免疫性肝炎や胆汁うっ滞（肝臓から小腸への胆汁の流れを阻害するあらゆる疾患）でも見られることがある。[ 14 ]
小児の場合、以下のペニシラミン試験が用いられることがある。 ペニシラミン500mgを経口投与し、24時間分の尿をすべて採取する。1日分の尿中に1600μg （25μmol ）以上の銅が含まれている場合、ウィルソン病の確実な指標となる。この試験は成人では検証されていない。[ 14 ]
患者の目はスリットランプを用いて検査され、ウィルソン病と強く関連しており、デスメ膜の内側角膜への銅沈着によって引き起こされるカイザー・フライシャー環がないか調べられる。[ 10 ]
他の検査でウィルソン病が示唆された場合、理想的な検査は肝生検によって少量の肝組織を採取することです。採取した組織は顕微鏡で脂肪肝と肝硬変の程度を評価し、組織化学と銅の定量を用いて銅蓄積の重症度を測定します。乾燥肝組織1グラムあたり250μgの銅が検出されれば、ウィルソン病と診断されます。まれに銅の濃度が低い場合もありますが、その場合は生検所見と他のすべての検査結果を組み合わせることで、ウィルソン病の正式な診断に至る可能性があります。[ 5 ]
疾患の初期段階では、生検では典型的には脂肪変性（脂肪物質の沈着）、核内のグリコーゲンの増加、および壊死（細胞死）領域が認められます。疾患が進行すると、炎症細胞の浸潤、断片的な壊死、線維化（瘢痕組織）など、自己免疫性肝炎で見られる変化と非常によく似た変化が観察されます。疾患が進行すると、最終的には肝硬変が主な所見となります。急性肝不全では、肝細胞の変性および肝組織構造の崩壊が、典型的には肝硬変の変化を背景に見られます。銅を検出するための組織化学的方法は一貫性がなく信頼性に欠け、単独では診断を確立するには不十分であると考えられています。[ 14 ]
ATP7B遺伝子の変異解析、および肝臓における銅蓄積に関連する他の遺伝子の変異解析が行われる場合がある。変異が確認されると、家族は臨床遺伝学家族カウンセリングの一環として疾患のスクリーニングを受けることができる。[ 5 ]ウィルソン病に関連する遺伝子の地域分布を追跡することは、臨床医が適切なスクリーニング戦略を設計するのに役立つため重要である。ATP7B遺伝子の変異は集団によって異なるため、米国や英国などの国で行われる研究や遺伝子検査は、これらの国ではより混血の集団が多い傾向があるため問題が生じる可能性がある。[ 23 ]
一般的に、銅を含む食品の摂取量を減らす食事が推奨されます。ウィルソン病で避けるべき銅を多く含む食品には、キノコ、ナッツ、チョコレート、ドライフルーツ、レバー、ゴマ、ゴマ油、貝類などがあります。[ 5 ]
初期治療で銅濃度が低下した後、医師は維持治療中にこれらの食品を適量摂取しても安全であると助言する場合があります。[ 24 ]水道水が井戸水であったり、銅管を通っている場合は、銅濃度を検査することをお勧めします。[ 25 ]
ウィルソン病には治療法があります。銅の体内からの排出を促進する治療法もあれば、食事からの銅の吸収を阻害する治療法もあります。
一般的に、ペニシラミンが最初の治療薬として使用されます。これは銅と結合し（キレート化により）、尿中に銅を排泄させます。したがって、尿中の銅の量をモニタリングすることで、十分な量のペニシラミンが投与されていることを確認できます。ペニシラミンには問題がないわけではありません。約20%の患者が、薬剤誘発性ループス（関節痛や皮膚の発疹を引き起こす）や重症筋無力症（筋力低下を引き起こす神経疾患）などのペニシラミン治療の副作用や合併症を経験します。神経症状を呈した患者では、ほぼ半数が症状の逆説的な悪化を経験します。この現象はウィルソン病の他の治療法でも観察されますが、通常はペニシラミンを中止して二次治療を開始する兆候とみなされます。[ 5 ] [ 14 ]ペニシラミンに不耐性の患者には、代わりにキレート作用を持つトリエンチン塩酸塩が投与されることがあります。トリエンチンを第一選択治療薬として推奨する意見もあるが、ペニシラミンの使用経験の方が豊富である。[ 14 ]ウィルソン病に有効であることが知られている別の薬剤として、ウィルソンセラピューティクス社が臨床試験中のテトラチオモリブデン酸塩がある。これは実験薬とみなされているが、[ 14 ]いくつかの研究では有益な効果が認められている。[ 5 ]
すべての検査結果が正常値に戻ったら、キレート剤の代わりに亜鉛（通常はガルジンと呼ばれる酢酸亜鉛製剤）を使用して、体内の銅濃度を安定的に維持することができます。亜鉛は、腸管細胞内のタンパク質であるメタロチオネインを刺激します。メタロチオネインは銅と結合し、銅の吸収と肝臓への輸送を阻害します。症状が再発したり、尿中の銅排泄量が増加したりしない限り、亜鉛療法は継続されます。[ 14 ]
まれに、経口治療がどれも効果がない場合、特に重度の神経疾患の場合、ジメルカプロール（英国抗ルイサイト剤）が必要になることがあります。この治療は数週間ごとに筋肉内注射で行われ、痛みなどの不快な副作用があります。[ 26 ]
無症状の人（例えば、家族スクリーニングで診断された人や、異常な検査結果の結果としてのみ診断された人）は、銅の蓄積が将来的に長期的な損傷を引き起こす可能性があるため、一般的に治療を受けます。これらの人をペニシラミンまたは酢酸亜鉛で治療するのが最適かどうかは不明です。[ 14 ]
理学療法と作業療法は、この疾患の神経型患者に有益です。銅キレート療法は効果が現れるまでに最大6か月かかる場合があり、これらの療法は運動失調、ジストニア、振戦への対処に役立つだけでなく、ジストニアから生じる拘縮の発症を予防することもできます。 [ 27 ]
肝移植はウィルソン病の有効な治療法ですが、手術に伴うリスクや合併症のため、特定の状況でのみ行われます。主に、薬物療法に反応しない劇症肝不全の患者や、進行した慢性肝疾患の患者に行われます。肝移植は、その効果が証明されていない重度の神経精神疾患では避けられます。[ 5 ] [ 14 ]
治療せずに放置すると、ウィルソン病は徐々に悪化し、最終的には死に至る傾向があります。重篤な合併症には、肝硬変、急性腎不全、精神病などがあります。肝臓がんや胆管がんが発生することもありますが、他の慢性肝疾患よりも発生率は低く、治療によってリスクは大幅に軽減されます。[ 13 ]早期発見と治療により、ほとんどの患者は比較的正常な生活を送ることができ、平均寿命は一般人口とほぼ同じです。[ 13 ]治療前に発生した肝臓や神経系の損傷は改善する可能性がありますが、多くの場合、永続的です。[ 28 ]ウィルソン病の治療を受けた患者では、生殖能力は通常正常であり、妊娠合併症が増加することはありません。[ 13 ]
The disease bears the name of British physician Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878–1937), a neurologist who described the condition, including the pathological changes in the brain and liver, in 1912.[29] Wilson's work had been predated by, and drew on, reports from German neurologist Karl Westphal (in 1883), who termed it "pseudo-sclerosis"; by the British neurologist William Gowers (in 1888);[30] by the Finnish neuropathologist Ernst Alexander Homén (in 1889–1892), who noted the hereditary nature of the disease;[31] and by Adolph Strümpell (in 1898), who noted hepatic cirrhosis.[30] Neuropathologist John Nathaniel Cumings made the link with copper accumulation in both the liver and the brain in 1948.[32] The occurrence of hemolysis was noted in 1967.[33]
In 1951, Cumings (in England), and New Zealand neurologist Derek Denny-Brown (working in the United States), simultaneously reported the first effective treatment, using the metal chelator British anti-Lewisite.[34][35] This treatment had to be injected, but was one of the first therapies available in the field of neurology, a field that classically was able to observe and diagnose, but had few treatments to offer.[30][36] The first oral chelation agent effective in Wilson's disease, penicillamine, was discovered in 1956 by British neurologist John Walshe.[37] In 1982, Walshe also introduced trientine,[38] and was the first to develop tetra-thiomolybdate for clinical use.[39] Zinc acetate therapy initially made its appearance in the Netherlands, where physicians Schouwink and Hoogenraad used it in 1961 and in the 1970s, respectively, and was further developed later by Brewer and colleagues at the University of Michigan.[26][40]
The genetic basis of Wilson's disease, and its link to ATP7B mutations, was elucidated by several research groups in the 1980s and 1990s.[41][42]
遺伝性銅蓄積はベドリントンテリアで報告されており、[ 43 ]通常は肝臓のみに影響を及ぼします。ベドリントンテリアでは、COMMD1（またはMURR1）遺伝子の変異が原因です。[ 44 ]これらの変異が犬で発見されたことで、研究者は対応するヒト遺伝子を調べましたが、COMMD1変異は非ウィルソン型銅蓄積状態（インド小児肝硬変など）のヒトでは検出されませんでした。[ 45 ]
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年4月現在非アクティブです（リンク）