精神薬理学

現代の精神薬理学の分野では、現代の精神医療現場や参考文献において有用とみなされていない精神活性物質について言及されることや取り上げられることはあまりありません。これらの物質は天然に存在するものの、精神活性作用があり、民族植物学者や民族菌類学者（および天然の精神活性薬物の先住民族による使用を研究する人々）の研究によって特定された化合物です。しかし、これらの物質は歴史を通じて様々な文化で使用され、精神状態や脳機能に大きな影響を与えてきましたが、実験室で合成された化合物ほど厳密な評価を受けてきたわけではありません。それでも、シロシビンやメスカリンなどの一部の物質は、現在この分野で使用および研究されている化合物の研究の基礎となっています。狩猟採集社会は幻覚剤を好む傾向があり、今日でも多くの現存する部族文化でその使用が見られます。使用される薬物の種類は、特定の部族が住む生態系によって異なり、通常は野生で生育しています。こうした薬物には、シロシビンやムシモールを含む様々な精神活性キノコや、メスカリンなどの化学物質を含むサボテン、その他無数の精神活性化学物質を含む植物が含まれます。これらの社会では、一般的にこうした薬物の使用に精神的な意味合いを持たせ、しばしば宗教的慣習に取り入れています。新石器時代の到来と農業の普及に伴い、新たな精神活性物質が農業の自然な副産物として使用されるようになりました。その中には、アヘン、大麻、穀物や果物の発酵から得られるアルコールなどがありました。ほとんどの社会では、様々な身体的および精神的な病気の治療に有効な薬草のリストである薬草書を作成し始めました。例えば、セントジョーンズワートは、ヨーロッパの一部地域で伝統的にうつ病の治療薬として処方され（一般的なお茶としての使用に加えて）、中国医学では、薬草と製剤の精緻なリストが作成されました。これらや脳に作用するその他の様々な物質は、今でも多くの文化で治療薬として使用されています。^{[ 3 ]}

現代精神薬理学の黎明期は、精神疾患の治療に精神科薬が用いられるようになった時期と重なります。この時期は、患者の急性行動障害の管理にオピオイドやバルビツール酸系薬剤が用いられるようになりました。初期段階では、精神薬理学は主に鎮静目的で使用されていました。1950年代には、躁病治療薬としてリチウム、精神病治療薬としてクロルプロマジンが確立され、その後、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、ベンゾジアゼピン系薬剤など、他の抗精神病薬や抗うつ薬が次々と開発されました。この時代の特徴の一つは、プラセボ対照二重盲検試験の確立や、臨床転帰と血中濃度との関連性を分析する方法の開発、臨床試験の高度化など、研究方法の進化です。 1960年代初頭、ジュリアス・アクセルロッドによる神経信号とシナプス伝達を記述した革新的なモデルが明らかになり、その後、向精神薬が脳化学に及ぼす影響に関する生化学的脳研究が劇的に増加した。^{[ 4 ]} 1960年代以降、精神医学の分野は薬物療法の適応と有効性を取り入れるように変化し、これらの薬剤の使用と毒性に焦点を当てるようになった。^{[ 5 ] [ 6 ]} 1970年代と1980年代には、薬物の作用機序のシナプス的側面についての理解がさらに深まった。しかし、このモデルには批判者もいる。特にジョアンナ・モンクリフとクリティカル・サイキアトリー・ネットワークが批判している。

向精神薬は、感覚および行動への影響をほぼ完全に神経伝達物質に作用し、シナプス伝達の 1 つ以上の側面を変化させることによって発揮します。神経伝達物質は、ニューロンが主にコミュニケーションを行うための化学物質と見なすことができます。向精神薬は、このコミュニケーションを変化させることによって精神に影響を与えます。薬物は、1) 神経伝達物質の前駆体として作用する、2) 神経伝達物質の合成を阻害する、3)シナプス前小胞への神経伝達物質の貯蔵を阻害する、4) 神経伝達物質の放出を刺激または阻害する、5) シナプス後受容体を刺激または遮断する、6)自己受容体を刺激して神経伝達物質の放出を阻害する、7) 自己受容体を遮断して神経伝達物質の放出を増加させる、8) 神経伝達の分解を阻害する、または 9)シナプス前ニューロンによる神経伝達物質の再取り込みを阻害することによって作用する可能性があります。 ^{[ 1 ]}

薬物が作用するもう一つの中心的な方法は、ホルモンを介して細胞間のコミュニケーションに影響を与えることです。神経伝達物質は通常、シナプス間隙の反対側の標的に到達するまでにごくわずかな距離しか移動できませんが、ホルモンは体内のどこにある標的細胞にも到達するまでに長い距離を移動できます。したがって、内分泌系は精神薬理学の重要な焦点となります。なぜなら、1) 薬物は多くのホルモンの分泌を変化させる可能性があり、2) ホルモンは薬物に対する行動反応を変化させる可能性があり、3) ホルモン自体が精神活性作用を持つ場合があり、4) 一部のホルモン、特に下垂体に依存するホルモンの分泌は脳内の神経伝達物質系によって制御されているからです。^{[ 1 ]}

アルコールは抑制剤であり、その効果は摂取量、頻度、および慢性度によって変化する可能性があります。鎮静催眠薬の一種として、少量では、人はリラックスして不安が軽減されます。静かな環境では眠気を感じるかもしれませんが、感覚刺激が強い環境では、抑制が効かなくなり、自信が増すことがあります。大量のアルコールを急速に摂取すると、酩酊中に起こった出来事の記憶喪失を引き起こす可能性があります。その他の影響としては、協調運動の低下があり、その結果、ろれつが回らなくなったり、細かい運動能力が低下したり、反応時間が遅れたりします。アルコールが体内の神経化学に及ぼす影響は、他の薬物よりも調査が困難です。これは、アルコールの化学的性質により脳に容易に浸透し、ニューロンのリン脂質二重層にも影響を与えるためです。これにより、アルコールは多くの正常な細胞機能に広範囲に影響を与え、いくつかの神経伝達物質系の作用を変化させます。アルコールは、 NMDA受容体の有効性を低下させることにより、グルタミン酸（神経系の主要な興奮性神経伝達物質）の神経伝達を阻害し、これは酩酊に伴う記憶喪失に関連しています。また、主要な抑制性アミノ酸神経伝達物質であるGABAの機能も調節します。アルコールの乱用は、脳内のチアミン欠乏症とも関連しており、主に脳が記憶を効果的に保存する能力に影響を与える持続的な神経学的状態につながります。^{[ 7 ]}そのような神経学的状態の1つはコルサコフ症候群と呼ばれ、効果的な治療法はほとんど見つかっていません。^{[ 7 ] [ 8 ]}アルコールの強化特性が繰り返し使用につながり、したがって慢性的なアルコール使用からの離脱メカニズムも、部分的には、この物質のドーパミン系への作用によるものです。これはまた、アルコールがオピオイド系、つまりエンドルフィンに作用し、痛み、気分、摂食、報酬、ストレスへの反応を調節するなど、オピオイド様の効果をもたらすためである。 ^{[ 1 ]}

抗うつ薬は、主にノルアドレナリンとセロトニン（特に5-HT受容体）の調節によって気分障害の症状を軽減します。慢性的に使用すると、ニューロンは生化学的変化に適応し、その結果、シナプス前およびシナプス後の受容体密度とセカンドメッセンジャー機能に変化が生じます。^{[ 1 ]}うつ病と不安のモノアミン理論では、窒素含有神経伝達物質（セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンなど）の活動の阻害がうつ病の症状の存在と強く相関していると述べています。^{[ 9 ]}医薬品広告で長年にわたり目立つ存在であるにもかかわらず、セロトニンレベルが低いとうつ病になるという神話は科学的証拠によって裏付けられていません。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）は、最も古い抗うつ薬のクラスです。これらは、保護シナプス小胞に含まれていないシナプス前終末でモノアミン神経伝達物質を代謝する酵素であるモノアミン酸化酵素を阻害します。この酵素の阻害により、放出可能な神経伝達物質の量が増加します。ノルアドレナリン、ドーパミン、および5-HTが増加し、その結果、受容体での神経伝達物質の作用が増強されます。MAOIは、より深刻な副作用の評判があるため、やや敬遠されてきました。^{[ 1 ]}

三環系抗うつ薬（TCA）は、シナプス前輸送タンパク質に結合し、ノルアドレナリンまたは5-HTのシナプス前終末への再取り込みを阻害することで作用し、シナプスにおける神経伝達物質の作用時間を延長する。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、シナプス前ニューロンのナトリウム/カリウムATP依存性セロトニントランスポーターに対する阻害作用により、セロトニン（5-HT）の再取り込みを選択的に阻害します。これにより、シナプス間隙における5-HTの利用可能性が高まります。 ^{[ 13 ]}抗うつ薬を選択する際に考慮すべき主なパラメータは、副作用と安全性です。ほとんどのSSRIはジェネリック医薬品として入手可能で、比較的安価です。TCAやMAOIなどの古い抗うつ薬は通常、より多くの通院とモニタリングが必要であり、薬の低価格を相殺する可能性があります。SSRIは過量投与に対して比較的安全であり、ほとんどの患者にとってTCAやMAOIよりも忍容性が高いです。^{[ 13 ]}

効果が証明されている抗精神病薬はすべてシナプス後ドーパミン受容体遮断薬（ドーパミン拮抗薬）である。抗精神病薬が効果を発揮するには、一般的にドーパミンD2受容体の60～80%を拮抗する必要が_ある。^{[ 13 ]}

第一世代（定型）抗精神病薬：従来の神経遮断薬はいくつかの神経伝達物質系を修飾しますが、その臨床効果は、受容体を競合的に遮断するか、ドーパミン放出を阻害することによってドーパミン伝達を拮抗する能力によるものと考えられます。これらの古典的な抗精神病薬の最も深刻で厄介な副作用は、パーキンソン病の症状に似た運動障害です。これは、神経遮断薬がドーパミン受容体を広範囲に拮抗し、線条体のコリン作動性細胞の正常なドーパミン介在性抑制も減少させるためです。^{[ 1 ]}

第二世代（非定型）抗精神病薬： 「非定型」という概念は、第二世代抗精神病薬（SGA）が以前の薬剤よりもセロトニン/ドーパミン比が高く、有効性の向上（特に精神病の陰性症状に対して）および錐体外路系副作用の軽減に関連している可能性があるという発見に基づいています。非定型抗精神病薬の有効性の一部は、5-HT _{2拮抗作用または他のドーパミン受容体の遮断によるものかもしれません。5-HT 2またはD 2}以外のドーパミン受容体のみを遮断する薬剤は、効果的な抗精神病薬としてしばしば失敗してきました。^{[ 13 ]}

ベンゾジアゼピンは、不安症状、筋緊張、発作障害、不眠症、アルコール離脱症状、パニック発作症状の軽減によく使用されます。その作用は主にGABA _A受容体上の特定のベンゾジアゼピン部位に及びます。この受容体複合体は、ベンゾジアゼピンの抗不安作用、鎮静作用、抗けいれん作用を媒介すると考えられています。 ^{[ 13 ]}ベンゾジアゼピンの使用には、耐性（用量増加の必要性）、依存、乱用のリスクがあります。これらの薬を長期間服用すると、突然中止した場合に重度の離脱症状を引き起こす可能性があります。^{[ 14 ]}

睡眠薬は、不眠症やその他の睡眠障害の症状を治療するためによく使用されます。ベンゾジアゼピン系薬剤は、現在でも米国で最も広く処方されている鎮静催眠薬の一つです。ベンゾジアゼピン系以外の薬剤も睡眠薬として使用されています。これらの薬剤はベンゾジアゼピン系薬剤と同じ化学構造ではありませんが、GABA _A受容体への作用を介して同様の鎮静効果を発揮します。また、ベンゾジアゼピン系薬剤よりも依存性が低いという評判もあります。メラトニンは天然ホルモンであり、不眠症や時差ぼけの治療に市販薬としてよく使用されます。このホルモンは睡眠サイクルの初期に松果体から分泌され、ヒトの概日リズムに寄与していると考えられています。市販のメラトニンサプリメントは、厳密かつ一貫した製造が行われていないため、より特異的なメラトニン作動薬が好まれる場合もあります。これらは、睡眠覚醒サイクルを司る視交叉上核のメラトニン受容体に作用するため使用されています。多くのバルビツール酸系薬剤は、鎮静催眠薬としてFDAの承認を受けていましたが、過剰摂取時の安全域が限られていること、依存性の可能性、および中枢神経系の抑制の程度のため、使用頻度は減少しています。アミノ酸L-トリプトファンも市販されており、依存性や乱用の可能性はないようです。ただし、従来の催眠薬ほど強力ではありません。睡眠パターンにおけるセロトニンの役割の可能性から、現在、催眠薬として新しい世代の5-HT2_拮抗薬が開発されています。^{[ 13 ]}

大麻の摂取は、ヒトにおいて用量依存的な酩酊状態を引き起こします。一般的に皮膚への血流が増加し、心拍数の増加や温かさや紅潮の感覚につながります。また、しばしば食欲増進を引き起こします。^{[ 1 ]} Iversen (2000) は、大麻に関連する主観的および行動的効果を 3 つの段階に分類しました。最初の段階は「バズ」で、主な効果は軽いめまいやふらつき、さらに手足や体の他の部分にチクチクとした感覚があることです。「ハイ」は、軽度の幻覚作用と抑制解除の感覚を特徴とする多幸感と高揚感によって特徴付けられます。個人が十分な量の大麻を摂取した場合、酩酊レベルは「ストーンド」の段階に進み、使用者は穏やかでリラックスした、夢のような状態になることがあります。感覚反応としては、浮遊感、視覚や聴覚の知覚の向上、視覚的錯覚、時間の流れが遅くなった感覚などがあり、これらはやや幻覚的な性質を持つ。^{[ 22 ]}

マリファナやカンナビノイドが作用する主要な中枢神経系カンナビノイド受容体は2種類存在する。CB1受容体とCB2受容体はどちらも_脳に存在_する。CB2受容体は免疫系にも存在する。CB1受容体は基底核、小脳、海馬、大脳皮質に高密度で発現している。受容体の活性化はcAMPの生成を阻害し、電位依存性カルシウムイオンチャネルを阻害し、カリウムイオンチャネルを活性化する。多くのCB1_{受容体は軸索終末に位置し、そこで様々な神経伝達物質の放出を阻害する働きをする。これらの化学的作用が}組み合わさることで、運動系、記憶、様々な認知プロセスなど、中枢神経系の様々な機能を変化させる。^{[ 1 ]}

ヘロイン、モルヒネ、オキシコドンなどの薬物を含むオピオイド系の薬物は、麻薬性鎮痛薬に分類され、意識を失わせることなく痛みを軽減しますが、リラックス感や睡眠感をもたらし、高用量では昏睡や死に至る可能性があります。オピオイド（内因性および外因性の両方）の痛みを和らげる能力は、脊髄レベルおよび脊髄より上のさまざまな場所にある複雑な神経経路に依存しています。脊髄の小さなエンドルフィンニューロンは受容体に作用して、脊髄から上位脳中枢への痛みの信号の伝達を減少させます。中脳水道周囲灰白質から始まる下行性ニューロンは、脊髄の痛みの信号をさらに遮断する2つの経路を生み出します。これらの経路は、青斑核（ノルアドレナリン）と縫線核（セロトニン）から始まります。他の乱用薬物と同様に、オピオイド薬は側坐核におけるドーパミン放出を増加させる。^{[ 1 ]}オピオイドは他の種類の精神活性薬よりも身体依存を引き起こしやすく、定期的に使用した後に突然中止すると、苦痛を伴う離脱症状を引き起こす可能性がある。

コカインは最も一般的な覚醒剤の一つであり、様々な神経伝達物質系と相互作用する複雑な薬物です。一般的に、覚醒度の向上、自信の増大、高揚感、疲労感の軽減、そして全般的な幸福感をもたらします。コカインの効果はアンフェタミン類と似ていますが、コカインは効果の持続時間が短い傾向があります。高用量または長期使用の場合、コカインは、イライラ、不安、疲労、完全な不眠、さらには精神病症状など、多くの悪影響をもたらす可能性があります。コカインの行動的および生理学的作用のほとんどは、2つのカテコールアミンであるドーパミンとノルアドレナリン、そしてセロトニンの再取り込みを阻害する能力によって説明できます。コカインは、通常これらの神経伝達物質をシナプス間隙から除去するトランスポーターに結合し、その機能を阻害します。これにより、シナプス間隙内の神経伝達物質のレベルが上昇し、シナプスでの伝達が促進されます。^{[ 1 ]}ラットの脳組織を用いた試験管内研究に基づくと、コカインはセロトニントランスポーターに最も強く結合し、次にドーパミントランスポーター、そしてノルアドレナリントランスポーターに結合する。^{[ 23 ]}

アンフェタミンは、コカインと同様の行動的および主観的な効果を引き起こす傾向があります。さまざまな形態のアンフェタミンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシーの症状を治療するために一般的に使用されるか、娯楽目的で使用されます。アンフェタミンとメタンフェタミンは、カテコールアミン作動性システムの間接的アゴニストです。これらは、神経終末からカテコールアミンを放出するだけでなく、カテコールアミンの再取り込みを阻害します。ドーパミン受容体が、コカイン、アンフェタミン、およびその他の精神刺激薬に対する動物の行動反応において中心的な役割を果たしているという証拠があります。1つの作用により、ドーパミン分子が小胞内から神経終末の細胞質に放出され、その後、中脳辺縁系ドーパミン経路によって側坐核に輸送されます。これは、動物におけるコカインやアンフェタミンの報酬効果や強化効果において重要な役割を果たしており、アンフェタミン依存症の主要なメカニズムである。

• 実験および臨床精神薬理学、アメリカ心理学会
• 臨床精神薬理学ジャーナル、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス
• 精神薬理学ジャーナル、英国精神薬理学会、SAGE出版
• 精神薬理学、シュプリンガー・ベルリン/ハイデルベルク