早老症候群

ウェルナー症候群（WS）はまれな常染色体劣性疾患です。^{[ 9 ] [ 10 ]}世界的に見ると出生10万人に1人未満の発生率ですが、^{[ 9 ]}日本とサルデーニャ島では発生率が高く、それぞれ2万～4万人に1人、5万人に1人となっています。^{[ 11 ] [ 12 ]} 2006年時点で、世界中で約1,300例のWSが報告されています。^{[ 3 ]}罹患者は通常、思春期までは正常に成長・発達しますが、思春期特有の急激な成長は見られません。診断時の平均年齢は24歳です。^{[ 13 ]}死亡時の年齢の中央値と平均値はそれぞれ47～48歳と54歳です。^{[ 14 ]}主な死因は心血管疾患または癌です。^{[ 3 ] [ 13 ]}

罹患者は、成長遅延、低身長、白髪の早期発生、脱毛、しわ、顔の早期老化、鷲鼻、強皮症様の病変を伴う皮膚萎縮（皮膚の衰弱）、脂肪組織の喪失、脚と腕の細化につながる異常な脂肪沈着、アキレス腱と内果の周囲の重度の潰瘍などの症状を示すことがあります。その他の兆候としては、声が弱くなったり、かすれたり、高くなったりする声の変化、生殖能力の低下につながる生殖腺の萎縮、両眼性白内障（水晶体の混濁）、早期動脈硬化（動脈の肥厚と弾力性の喪失）、石灰沈着症（血管へのカルシウム沈着）、動脈硬化（血管の閉塞）、2型糖尿病、骨量の減少、毛細血管拡張症、悪性腫瘍などがあります。^{[ 3 ] [ 9 ]}実際、髄膜腫などの希少がんの罹患率は、ウェルナー症候群の患者で増加している。^{[ 15 ]}

ウェルナー症候群患者の約90%は、ウェルナー症候群と関連付けられている唯一の遺伝子である同名の遺伝子WRNに、さまざまな変異のいずれかを持っています。 ^{[ 14 ]} WRNは、RecQヘリカーゼのメンバーに似た中央ドメインを持つ1432アミノ酸のタンパク質であるWRNpタンパク質をコードしています。WRNpは、DNA修復とDNA複製に必要なステップであるDNAの巻き戻しに活性があります。^{[ 10 ] [ 11 ]} WRNpの機能はDNAに依存するため、核に局在している場合にのみ機能します。

ウェルナー症候群を引き起こす変異は、タンパク質をコードする遺伝子領域でのみ発生し、非コード領域では発生しません。^{[ 16 ]}これらの変異はさまざまな影響を及ぼす可能性があります。転写されたメッセンジャーRNA（mRNA）の安定性を低下させ、mRNAの分解速度を増加させる可能性があります。mRNAが少なくなると、 WRNpタンパク質に翻訳されるmRNAが少なくなります。変異はWRNpタンパク質の切断（短縮）にもつながり、核局在シグナル配列の喪失につながります。このシグナル配列は通常、WRNpを核に輸送し、そこでDNAと相互作用できるようにします。これにより、DNA修復が減少します。^{[ 16 ]}さらに、変異したタンパク質は、正常なWRNpよりも分解されやすくなります。^{[ 11 ]} DNA修復の欠陥を引き起こすことに加えて、 p53との異常な結合はp53の機能を下方制御し、p53依存性アポトーシスの減少とこれらの機能不全細胞の生存の増加につながる。^{[ 17 ]}

影響を受けた個体の細胞は培養寿命が短く^{[ 18 ]}、染色体切断や転座が多く^{[ 19 ] 、広範囲に欠失が見られる[ 20 ]}。これらのDNA損傷、染色体異常、突然変異は、RecQ非依存性の老化表現型をさらに引き起こす可能性がある。

ブルーム症候群（BS）は非常にまれな常染色体劣性疾患です。^{[ 21 ]}発症率は不明ですが、アシュケナージ系ユダヤ人の間で発症率が高く、約5万人に1人の割合で発症することが知られています。BS患者の約3分の1はアシュケナージ系ユダヤ人です。

ブルーム症候群登録簿や査読済みの医学文献には、ブルーム症候群が進行性老化に関連する早老症であるという証拠はありません。しかし、ブルーム症候群は、早期発症癌や成人型糖尿病、そしてRecQヘリカーゼの変異を介した早老症であるウェルナー症候群と関連しています。これらの関連性から、ブルーム症候群が老化と関連しているのではないかという憶測が生まれています。残念ながら、ブルーム症候群患者の平均寿命は27歳であるため、ブルーム症候群が老化の何らかの特徴と関連している可能性を完全に否定するには情報が不十分です。

BS の人は、出生時に体重と身長が低い状態で人生を始めます。成人になっても、通常は身長が5 フィート (1.5 m)未満のままです。^{[ 22 ]} BS の人は、体重と身長が低く、顔の特徴が異常で、特に、下顎が小さく、鼻が大きく、耳が突き出ている、長くて細い顔が特徴です。ほとんどの人は光線過敏症も発症し、血管が拡張して皮膚が赤くなり、通常は「鼻と頬に蝶の形をした赤い斑点」として現れます。^{[ 23 ]} BS のその他の特徴には、学習障害、糖尿病、胃食道逆流症(GER)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)のリスク増加があります。GER は、乳児期に上気道、耳、肺の再発性感染症を引き起こすこともあります。BS は、男性の不妊症、女性の生殖能力の低下、早期閉経を引き起こします。 RecQ関連PSと同様に、BS患者は癌を発症するリスクが高く、多くの場合、複数の種類の癌を発症するリスクが高い。 

BSは、RecQヘリカーゼであるブルーム症候群タンパク質をコードするBLM遺伝子の変異によって引き起こされます。^{[ 24 ]}これらの変異は、フレームシフト、ミスセンス、ナンセンス、またはその他の種類の変異である可能性があり、遺伝子産物の欠失を引き起こす可能性が高いです。^{[ 25 ] [ 26 ]}すべてのRecQヘリックスに共通するヘリカーゼ活性とは別に、不適切な相同組換えを防ぐ働きもします。ゲノムの複製中、姉妹染色分体と呼ばれる2つのDNAコピーは、セントロメアと呼ばれる構造によって一緒に保持されます。この間、相同（対応する）コピーは物理的に互いに近接しており、相同組換えと呼ばれるプロセスで遺伝情報を「交差」して交換することができます。欠陥のある相同組換えは、突然変異と遺伝的不安定性を引き起こす可能性があります。^{[ 27 ]}このような欠陥のある組換えは、ゲノム内にギャップや切断を導入し、遺伝子の機能を阻害し、成長遅延、老化、がんのリスク上昇を引き起こす可能性があります。ゲノム内にギャップや切断を導入し、遺伝子の機能を阻害し、成長遅延、老化、がんのリスク上昇を引き起こすことがよくあります。ブルーム症候群タンパク質は、トポイソメラーゼ IIIα や RMI2 などの他のタンパク質と相互作用し、^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}厳密な相同性から逸脱した配列間の不正な組換えイベントを抑制し、ゲノムの安定性を維持します。^{[ 27 ]} BS の個体は機能喪失変異を有しており、これは不正な組換えがもはや抑制されないことを意味し、変異率の上昇につながります (細胞の種類に応じて、正常の約 10 ～ 100 倍)。^{[ 31 ] [ 32 ]}

コケイン症候群（CS）はまれな常染色体劣性遺伝性PSです。CSには、重症度と発症年齢によって区別される3つのタイプがあります。米国とヨーロッパでは約30万～50万人に1人の割合で発生します。^{[ 40 ] [ 41 ]平均}死亡年齢は約12歳ですが、異なるタイプによって大きく異なります。I型（^{または古典型）}の疾患を持つ人は通常1～3歳で初めて症状が現れ、寿命は20～40歳です。II型コケイン症候群（CSB）はより重症で、症状は出生時に現れ、患者は約6～7歳まで生きます。^{[ 3 ]} III型は最も軽症で、小児期後期に初めて症状が現れ、^{[ 41 ]}死因は重度の神経系の悪化と呼吸器感染症であることが多いです。^{[ 43 ]}

CS患者は、早老症のように見え、重度の成長遅延により低身長となります。頭囲が小さく（標準偏差-3未満）、^{[ 44 ]}体重増加が見られず、発育不全となります。また、極度の皮膚光過敏症（日光に対する過敏症）、神経発達異常、難聴があり、脂肪萎縮、皮膚萎縮、重度の虫歯、まばらな毛髪、神経細胞へのカルシウム沈着、白内障、感音性難聴、色素性網膜症、骨異常を呈することがよくあります。しかし、癌のリスクは高くありません。

I型とII型は、特定の遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。CSAは、CSAタンパク質をコードするクロスコンプリメンティング遺伝子8（ERCC8）の変異によって引き起こされます。これらの変異は、プレmRNAの代替スプライシングを引き起こし、異常なタンパク質につながると考えられています。^{[ 45 ]} CSBは、CSBタンパク質をコードするERCC6遺伝子の変異によって引き起こされます。 ^{[ 46 ]} CSAとCSBは、DNA修復に関与する転写共役NER（TC-NER）に関与しています。これらはRNAポリメラーゼIIをユビキチン化して その進行を停止させ、TC-NER機構が実行されるようにします。^{[ 47 ]}ユビキチン化されたRNAP IIはその後解離し、プロテアソームを介して分解されます。^{[ 48 ]} ERCC8、ERCC6、またはその両方の変異は、DNAがTC-NERによって修復されなくなることを意味し、変異の蓄積は細胞死につながり、コケイン症候群の症状の一因となる可能性がある。^{[ 41 ]}

色素性乾皮症（XP）はまれな常染色体劣性疾患で、米国およびヨーロッパの先住民族では100万人に1人程度の割合で発症するが^{[ 40 ]}、日本、北アフリカ、中東では発症率が高い^{[ 50 ]} 。 1874年から1982年までに830例が報告されている^{[ 51 ]。}この疾患は乳児期または幼児期に発症する。

色素性乾皮症は主に目と皮膚に影響を及ぼします。色素性乾皮症の患者は1～2歳から紫外線領域の光に極度に敏感になり^{[ 51 ]} 、日光に当たると日焼け、皮膚のそばかす、皮膚の乾燥、色素沈着を引き起こします^{[ 52 ]} 。目が日光に当たると、刺激を受けて充血し、角膜が濁ります。患者の約30%は、難聴、運動失調、知的能力の低下、嚥下困難、発話困難、発作などの神経学的異常も発症し、これらの症状は時間の経過とともに徐々に悪化する傾向があります。すべての患者は皮膚がんを発症するリスクが1000倍高くなります^{[ 53 ]}。患者の半数は10歳までに皮膚がんを発症し、通常は日光に最もさらされる部位（顔、頭、首など）に発生します^{[ 54 ]} 。脳腫瘍、肺がん、眼がんなどの他のがんのリスクも増加します^{[ 55 ] 。}

XPには8つのタイプ（XP-AからXP-G）と変異型（XP-V）があり、すべて遺伝的原因に基づいて分類されています。XPは、DDB2、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、XPA、XPCのいずれかの遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。これらの遺伝子はすべて、損傷したDNAを修復するNER修復経路に関与しています。変異型であるXP-Vは、POLH遺伝子の変異によって引き起こされます。POLH遺伝子は、他の遺伝子とは異なり、NER経路の構成要素をコードしませんが、紫外線によるDNA損傷の正確な損傷乗り越え合成を可能にするDNAポリメラーゼを生成します。この変異は、紫外線依存性変異の全体的な増加につながり、最終的にXPの症状を引き起こします。

毛髪硫黄欠乏症（TTD）はまれな常染色体劣性疾患で、その症状は複数の系統に及び^{[ 56 ]}、重症度は大きく異なります。TTDの発生率は西ヨーロッパで100万人あたり1.2人と推定されています^{[ 40 ] 。軽症の場合、毛髪がまばらで脆くなりますが、これは毛髪の}強度を与えるマトリックスタンパク質の一部である硫黄の欠乏によるものです^{[ 57 ] 。より重症の場合、発達の遅れ、著しい知的障害、および再発性感染症を}引き起こし、最も重症の場合は乳児期または幼児期に死亡します。

TTDは、妊娠中の母親にも影響を及ぼし、妊娠高血圧症候群やHELLP症候群を発症する可能性があります。赤ちゃんは早産のリスクが高く、低出生体重児となります。出生後、子供の正常な成長が阻害され、低身長となります。

その他の症状としては、皮膚の鱗状化、手足の爪の異常、出生時からの眼の水晶体の混濁（先天性白内障）、運動協調性の低下、眼および骨格の異常などがある。罹患者の半数は紫外線に対する光過敏症も経験する。^{[ 56 ]}

TTDは、 ERCC2、ERCC3、GTF2H5の3つの遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされ、最初の2つは色素性乾皮症にも関連しています。しかし、TTD患者は、XP患者とは対照的に、皮膚がんを発症するリスクが高いわけではありません。^{[ 57 ]} TTDに関連する3つの遺伝子は、転写とDNA損傷修復に関与する一般転写因子IIH（TFIIH）複合体のXPB、XPD、p8/TTDAをコードしています。 ^{[ 59 ]}これらの遺伝子のいずれかの変異は、遺伝子転写の減少を引き起こし、これは発生（胎盤発生を含む）に関与している可能性があり、^{[ 60 ]}そのため、場合によっては知的能力の遅れを説明できる可能性があります。^{[ 57 ]}これらの変異はまた、DNA修復の減少につながり、光過敏症を引き起こします。^{[ 57 ] [ 61 ]}

光感受性のないTTDの形態も存在するが、そのメカニズムは不明である。MPLKIP遺伝子はこの形態のTTDと関連付けられているが、光感受性のないTTDの既知の症例全体のわずか20%を占めるにすぎず、その遺伝子産物の機能も不明である。TTDN1遺伝子の変異は、光感受性のないTTDのさらに10%を説明する。^{[ 62 ]} TTDN1の遺伝子産物の機能は不明であるが、この形態のTTDを持つ個人の性器はしばしばホルモンを産生せず、性腺機能低下症として知られる状態である。^{[ 62 ]}

常染色体劣性遺伝疾患に分類されるが、その病態生理はまだ十分に研究されていない。