RecQヘリカーゼ

RecQタンパク質様4
RecQタンパク質様4
識別子
シンボル	RECQL4
NCBI遺伝子	9401
HGNC	9949
オミム	603780
参照シーケンス	NM_004260
ユニプロット	O94761
その他のデータ
軌跡	第8章 24.3節
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ブルーム症候群
ブルーム症候群
識別子
シンボル	BLM
NCBI遺伝子	641
HGNC	1058
オミム	604610
参照シーケンス	NM_000057
ユニプロット	P54132
その他のデータ
軌跡	第15章 [1]
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

RecQタンパク質様5

識別子

シンボル

9400

9950

603781

NM_004259

O94762

その他のデータ

軌跡

第17章 25節

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

RMI1、RecQ を介したゲノム不安定性 1

識別子

シンボル

RMI1

代替記号

翻訳者

80010

25764

610404

NM_024945

翻訳

その他のデータ

軌跡

第9章 22.1

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ウェルナー症候群

識別子

シンボル

7486

12791

604611

NM_000553

Q14191

その他のデータ

軌跡

8 章

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

RecQヘリカーゼは、大腸菌^[1]で最初に発見されたヘリカーゼ酵素のファミリーであり、ゲノム維持に重要であることが示されています。^[2]^[3]^{[4]これらは、}ATP + H ₂ O → ADP + Pの反応を触媒することで機能し、対になったDNAの巻き戻しと3'から5'方向への転座を促進します。これらの酵素は、 NTP + H ₂ O → NDP + Pの反応を促進して、 DNAまたはRNAの巻き戻しを促進することもできます。

関数

原核生物では、RecQ はプラスミドの組み換えと、紫外線、フリーラジカル、アルキル化剤からの DNA 修復に必要です。このタンパク質は、複製エラーによる損傷を回復することもできます。真核生物では、 RecQ タンパク質がないと複製が正常に進行しません。RecQ タンパク質は老化、サイレンシング、組み換え、DNA 修復にも機能します。^{[引用が必要]}

構造

RecQ ファミリーのメンバーは、以下と呼ばれる保存されたタンパク質配列の 3 つの領域を共有しています。

N末端 – ヘリカーゼ
中央 – RecQ保存型（RecQ-Ct）および
C 末端 – ヘリカーゼおよび RNase D C 末端 (HRDC) ドメイン。

N 末端残基 (ヘリカーゼおよび RecQ-Ct ドメイン) の除去は、ヘリカーゼと ATPase の両方の活性を低下させますが、RecQ の結合能力には影響しません。これは、N 末端が触媒末端として機能することを意味します。C 末端 (HRDC ドメイン) の切断は、RecQ の結合能力を低下させますが、触媒機能は低下しません。細胞機能における RecQ の重要性は、ヒトの疾患によって例証されます。ヒトの疾患はすべて、ゲノム不安定性と癌の素因につながります。^{[引用が必要]}

臨床的意義

ヒトのRecQ遺伝子は少なくとも5つあり、3つのヒトRecQ遺伝子の変異が遺伝性のヒト疾患に関係している：ウェルナー症候群（WS）のWRN遺伝子、ブルーム症候群（BS）のBLM遺伝子、およびロスムンド・トムソン症候群のRECQL4遺伝子。^[5]これらの症候群は早期老化を特徴とし、がん、2型糖尿病、骨粗鬆症、および動脈硬化症といった、高齢者によく見られる疾患を引き起こす可能性がある。これらの疾患は、染色体切断、複雑な再編成、欠失および転座、部位特異的変異、および特に姉妹染色分体交換（BSでより一般的）を含む染色体異常の発生率が高いことと関連しており、これらは体細胞組換えの高レベルによって引き起こされると考えられている。^[^要出典^]

機構

RecQ ヘリカーゼが適切に機能するには、トポイソメラーゼIII (Top 3)との特定の相互作用が必要です。Top 3 は、一本鎖 DNA に結合して切断し、一本鎖または二本鎖 DNA セグメントを一時的な切断部に通過させて最終的に切断部を再連結することにより、DNA のトポロジカル状態を変更します。N 末端領域での RecQ ヘリカーゼとトポイソメラーゼ III の相互作用は、自発的および損傷誘導性の組み換えの抑制に関与しており、この相互作用がないと致命的または非常に重篤な表現型になります。明らかになりつつあるのは、RecQ ヘリカーゼが Top 3 と連携して、組み換えイベントを制御し、細胞周期の G2 期で DNA 損傷を修復することにより、ゲノムの安定性と完全性を維持することに関与しているという図式です。ゲノムの完全性に対する RecQ の重要性は、RecQ ヘリカーゼの変異または機能不全の結果として生じる疾患によって例証されます。したがって、RecQが存在し機能することは、人間の適切な成長と発達を確実にするために非常に重要です。^[要出典]

WRNヘリカーゼ

ウェルナー症候群ATP依存性ヘリカーゼ(WRN ヘリカーゼ) は、RecQ DNA ファミリーヘリカーゼの中では珍しく、追加のエキソヌクレアーゼ活性を持っています。WRN はDNA-PKcsおよびKu タンパク質複合体と相互作用します。この観察結果と、WRN 欠損細胞が非相同 DNA 末端の結合部位で広範な欠失を生成するという証拠を組み合わせると、非相同末端結合(NHEJ) の DNA 修復プロセスにおける WRN タンパク質の役割が示唆されます。^{[6] WRN は、主要な NHEJ 因子 X4L4 (}XRCC4 - DNA リガーゼ 4複合体) とも物理的に相互作用します。^[7] X4L4 は WRN エキソヌクレアーゼ活性を刺激し、X4L4 による最終的なライゲーションの前に DNA 末端の処理を促進すると考えられます。^[7]

WRNはDNA二本鎖切断の相同組換え修復（HRR）中に組換え中間構造を解明する役割も果たしていると思われる。 ^[6]

WRNはRAD51、RAD54、RAD54B、ATRタンパク質との複合体を形成し、鎖間DNA架橋修復中の組換え段階を実行します。^[8]

WRNがメチル化誘導DNA損傷の修復に直接関与しているという証拠が提示された。このプロセスには、ロングパッチ塩基除去修復において DNAポリメラーゼβと連携して働くWRNのヘリカーゼとエキソヌクレアーゼ活性が関与している可能性が高い。^[9]

WRNは、特にゆっくりと複製する細胞において、慢性的な酸化ストレスに起因するDNA損傷を予防または修復する特定の役割を果たすことがわかった。 ^[10] この発見は、WRNが正常な老化の根底にある酸化DNA損傷に対処する上で重要である可能性を示唆している^[10]（老化のDNA損傷理論を参照）。

BLMヘリカーゼ

ブルーム症候群のヒト細胞は、紫外線やメチルメタンスルホン酸などのDNA損傷因子に敏感であり^[11]、DNA修復能力に欠陥があることを示している。

出芽酵母サッカロミセス・セレビシエは、ブルーム症候群（BLM）タンパク質の相同遺伝子をコードしており、Sgs1（Small growth supplementor 1）と名付けられている。Sgs1（BLM）は、 DNA二本鎖切断の相同組換え修復に機能するヘリカーゼである。Sgs1（BLM）ヘリカーゼは、 S. cerevisiaeの 減数分裂中に発生する組換えイベントのほとんどにおいて中心的な調節因子であると思われる。^{[12]通常の減数分裂中、Sgs1（BLM）は、初期の非交差または}ホリデイジャンクションジョイント分子のいずれかの交互形成に向けて組換えを誘導する役割を担っており、後者はその後交差として解決される。^[12]

植物シロイヌナズナでは、Sgs1(BLM)ヘリカーゼの相同遺伝子が減数分裂交差形成に対する主要な障壁として作用する。^[13] これらのヘリカーゼは侵入鎖を置換し、二重鎖切断のもう一方の3'オーバーハング末端とのアニーリングを可能にし、合成依存性鎖アニーリング（SDSA）と呼ばれるプロセスによって非交差組換え形成につながると考えられている（Wikipediaの記事「遺伝子組換え」を参照）。交差組換えによって修復される二重鎖切断は約5％に過ぎないと推定されている。Sequela-Arnaudら^{[13]は、交差組換えの長期的コスト、つまり過去の}自然選択によって構築された対立遺伝子の好ましい遺伝子組み合わせの分解のために、交差数が制限されていると示唆した。

RECQL4ヘリカーゼ

ヒトでは、ロスムンド・トムソン症候群の患者でRECQL4生殖細胞系列変異を持つ人は、加速老化のいくつかの臨床的特徴を示します。これらの特徴には、萎縮性皮膚および色素変化、脱毛症、骨減少症、白内障、および癌の発生率の増加が含まれます。^[14] RECQL4変異マウスも加速老化の特徴を示します。^[15]

RECQL4は、相同組み換え（HR）依存性二本鎖切断修復に必要な最初のステップであるDNA末端切除において重要な役割を果たしている。 ^[16] RECQL4が枯渇すると、HRを介した修復と5'末端切除は生体内で大幅に減少する。RECQL4は、非相同末端結合、ヌクレオチド除去修復、塩基除去修復など、他の形態のDNA修復にも必要であると思われる。^[14] RECQL4を介したDNA修復の欠損と老化の加速との関連は、老化のDNA損傷理論と一致している。

参照

ブルーム症候群

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

RecQ ヘリカーゼは、Wayback Machineで 2004-11-02 にアーカイブされ、UNCの Sekelsky Lab で紹介されました。
BLM遺伝子はRecQヘリカーゼをコードしており、遺伝子の説明

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