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| 名前 | |||
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| 発音 | / ˈ n aɪ ə s ɪ n / | ||
| 推奨されるIUPAC名
ピリジン-3-カルボン酸[1] | |||
その他の名前
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| 識別子 | |||
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3Dモデル（JSmol）
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| 3DMet |
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| 109591 | |||
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.000.401 | ||
| EC番号 |
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| 3340 | |||
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| ケッグ |
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| メッシュ | ナイアシン | ||
パブケム CID
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| RTECS番号 |
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |||
| Ｃ6Ｈ5ＮＯ2の | |||
| モル質量 | 123.111 グラムモル−1 | ||
| 外観 | 白色の半透明の結晶 | ||
| 密度 | 1.473 g cm −3 | ||
| 融点 | 237 °C; 458 °F; 510 K | ||
| 18 g/ L | |||
| ログP | 0.219 | ||
| 酸性度（p Ka） | 2.0、4.85 | ||
| 等電点 | 4.75 | ||
屈折率( n D )
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1.4936 | ||
| 0.1271305813 D [引用が必要] | |||
| 熱化学 | |||
標準生成エンタルピー (Δ f H ⦵ 298 ) |
−344.9 kJ モル−1 | ||
標準燃焼エンタルピー （Δ c H ⦵ 298） |
−2.73083 MJ モル−1 | ||
| 薬理学 | |||
| C04AC01 ( WHO ) C10BA01 ( WHO ) C10AD02 ( WHO ) C10AD52 ( WHO ) | |||
| ライセンスデータ |
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| 筋肉内、経口 | |||
| 薬物動態: | |||
| 20～45分 | |||
| 危険 | |||
| GHSラベル: | |||
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| 警告 | |||
| H319 | |||
| P264、P280、P305+P351+P338、P337+P313、P501 | |||
| NFPA 704 (ファイアダイヤモンド) | |||
| 引火点 | 193 °C (379 °F; 466 K) | ||
| 365 °C (689 °F; 638 K) | |||
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ニアコール、ニアスパン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682518 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 筋肉内、経口 |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.401 |
_space_filling_model.jpg/500px-Vitamin_B3_(Niacine)_space_filling_model.jpg)
ナイアシンはニコチン酸としても知られ、有機化合物であり、ビタミン B 3のビタマーで、人間の必須栄養素です。[3]植物や動物によってアミノ酸トリプトファンから生成されます。[4]ナイアシンは、さまざまな自然食品や加工食品から摂取されます。最も含有量が多いのは、強化包装食品、肉、鶏肉、マグロや鮭などの赤身魚で、ナッツ、豆類、種子には少量含まれています。[3] [5]ナイアシンは栄養補助食品として、ナイアシン欠乏症であるペラグラの治療に使用されます。ペラグラの兆候と症状には、皮膚や口の病変、貧血、頭痛、疲労感などがあります。 [6]多くの国では、小麦粉やその他の穀物へのナイアシンの添加を義務付けており、ペラグラのリスクを軽減しています。[3] [7]
アミド誘導体ニコチンアミド（ナイアシンアミド）は、補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）とニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP + ）の成分です。ナイアシンとニコチンアミドはビタミン活性は同じですが、ニコチンアミドにはナイアシンと同じ薬理学的、脂質修飾効果や副作用はありません。つまり、ナイアシンが-アミド基を帯びても、コレステロールを低下させたり、紅潮を引き起こしたりすることはありません。[8] [9]ニコチンアミドは、副作用と考えられている紅潮を引き起こすことなく治療量を投与できるため、ナイアシン欠乏症の治療薬として推奨されています。[10]
ナイアシンは処方薬でもある。[11]ビタミン機能の推奨摂取量を大幅に上回る量を摂取すると、血中トリグリセリドと低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C) が低下し、血中高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C、しばしば「善玉」コレステロールと呼ばれる) が上昇する。ナイアシンには、即放性ナイアシンと徐放性の 2 種類がある。最初の処方量は 500 mg/日で、治療効果が得られるまで時間をかけて増量する。即放性ナイアシンの用量は 3,000 mg/日にも達し、徐放性ナイアシンは 2,000 mg/日にも達する。[11]脂質変化が証明されているにもかかわらず、ナイアシンはスタチンをすでに服用している人の心血管疾患リスクの低減に有効ではないことがわかっている。[12] 2010年のレビューでは、ナイアシンは単独療法として効果的であると結論付けられていましたが、[13] 2017年の2倍の試験を組み込んだレビューでは、処方されたナイアシンは脂質レベルに影響を与えるものの、全死亡率、心血管疾患による死亡率、心筋梗塞、致死的または非致死的脳卒中を減少させないと結論付けられました。[14]処方されたナイアシンは肝毒性を引き起こし[15] 、 2型糖尿病のリスクを高めることが示されました。 [ 16] [17]米国でのナイアシン処方は2009年に940万件でピークに達し、 2020年までに80万件に減少しました。 [18]
ナイアシンの化学式は Cである。
6H
5いいえ
2ピリジンカルボン酸のグループに属します。[3]ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドおよびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の前駆体として、ナイアシンはDNA修復に関与しています。[19]
意味
ナイアシンはビタミン、すなわち必須栄養素であり、栄養補助食品として販売されているほか、米国では処方薬としても使用されています。ビタミンとしては、補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）とニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）の前駆体です。これらの化合物は多くの脱水素酵素の補酵素であり、多くの水素転移プロセスに関与しています。NADは脂肪、炭水化物、タンパク質、アルコールの異化、細胞シグナル伝達、DNA修復に重要であり、NADPは主に脂肪酸やコレステロール合成などの同化反応に重要です。 [20]いくつかの国では、健康な成人の必要量を満たすには1日14～18 mgの摂取で十分であるとのビタミン摂取に関する推奨事項が出ています。[4] [21] [22]ナイアシンだけでなくニコチンアミド（ナイアシンアミド）も、ビタミン不足によって引き起こされる疾患であるペラグラの予防と治療に使用されています。 [6] [20]ナイアシンが高コレステロールやトリグリセリドの治療薬として使用される場合、1日の投与量は500～3,000 mg/日です。[23] [24]高用量のニコチンアミドにはこの薬効はありません。[20]
ビタミン欠乏症
食事中のナイアシンの重度の欠乏は、下痢、色素沈着過剰や皮膚の肥厚を伴う日光過敏性皮膚炎（画像参照）、口や舌の炎症、せん妄、認知症を特徴とするペラグラという病気を引き起こし、治療せずに放置すると死に至る。 [6]一般的な精神症状には、易怒性、集中力の低下、不安、疲労、記憶喪失、落ち着きのなさ、無関心、うつ病などがある。[20]欠乏によって引き起こされる神経変性の生化学的メカニズムは十分に解明されていないが、次のようなことが考えられている。A)神経毒性トリプトファン代謝物の生成を抑制するためのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の必要性、B) ミトコンドリアATP生成の阻害による細胞損傷。 C)ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）経路の活性化。PARPはDNA修復に関与する核酵素であるが、NAD+が欠乏すると細胞死につながる可能性がある。D) 神経保護作用のある脳由来神経栄養因子またはその受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼBの合成低下。E) ナイアシン欠乏が直接原因でゲノム発現が変化する。[25]
ナイアシン欠乏症は先進国ではめったに見られず、貧困、栄養失調、または慢性アルコール中毒に起因する栄養失調に関連していることが多い。[26]また、トウモロコシは消化可能なナイアシンが少ない唯一の穀物であるため、トウモロコシを主食とする発展途上地域でもナイアシン欠乏症が発生する傾向がある。ニクスタマリゼーションと呼ばれる調理法、つまりアルカリ成分で前処理すると、トウモロコシ粉製造中のナイアシンの生物学的利用能が向上する。[27]このため、トウモロコシをトルティーヤやホミニーとして食べる人は、ナイアシン欠乏症のリスクが低い。
欠乏症の治療には、世界保健機関（WHO）は、ナイアシンによく見られる顔面紅潮の副作用を避けるために、ナイアシンの代わりにナイアシンアミド、すなわちニコチンアミドを投与することを推奨しています。ガイドラインでは、1日300 mgを3～4週間使用することが推奨されています。[10]認知症と皮膚炎は1週間以内に改善が見られます。他のビタミンB群の欠乏症が存在する可能性があるため、WHOはナイアシンアミドに加えてマルチビタミンを推奨しています。[10]
ハートナップ病は、ナイアシン欠乏症を引き起こす遺伝性の栄養障害である。[28]この病名は、必須アミノ酸トリプトファンの吸収障害を引き起こす遺伝性疾患を持つ英国人一家にちなんで名付けられた。トリプトファンはナイアシン合成の前駆体である。症状はペラグラに似ており、赤い鱗状の発疹や日光に対する過敏症などがある。この病気の治療には、経口ナイアシンまたはナイアシンアミドを1日2回50～100 mg投与し、早期に特定して治療すれば予後は良好である。[28]カルチノイド症候群でもナイアシン合成が不十分であるが、これはその前駆体である トリプトファンが代謝されてセロトニンを形成するためである。[3]
ビタミンの状態の測定
ナイアシンおよびナイアシン代謝物の血漿濃度は、ナイアシンの状態を示す有用なマーカーではない。[4]メチル化代謝物 N1-メチルニコチンアミドの尿中排泄は、信頼性が高く感度が高いと考えられている。測定には 24 時間蓄尿が必要である。成人の場合、5.8 μmol/日未満の値はナイアシン欠乏状態を示し、5.8～17.5 μmol/日は低値を示す。[4]世界保健機関によると、尿中 N1-メチルニコチンアミドを表す別の方法は、24 時間蓄尿中の mg/g クレアチニンであり、欠乏は <0.5、低値は 0.5～1.59、許容値は 1.6～4.29、高値は >4.3 と定義される。[10]ナイアシン欠乏は、ペラグラの徴候や症状が現れる前に起こる。[4]赤血球のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）濃度は、ナイアシン枯渇のもう一つの敏感な指標となる可能性があるが、欠乏、低、十分な定義は確立されていない。最後に、トリプトファンはナイアシンに変換されるため、低ナイアシン食では血漿トリプトファンが減少する。しかし、トリプトファンの低さは、この必須アミノ酸の少ない食事によって引き起こされる可能性もあるため、ビタミンの状態を確認することに特有なものではない。[4]
食事に関する推奨事項
米国医学研究所（ 2015年に国立医学アカデミーに改名）は、1998年にナイアシンの推定平均必要量（EAR）と推奨食事摂取量（RDA）、また許容上限摂取量（UL）を更新しました。RDAの代わりに、ほとんどの人々の栄養所要量を満たすのに十分な食事摂取量を特定する十分な証拠がない集団に対しては、適正摂取量（AI）が指定されています。[31]（表を参照）。
欧州食品安全機関（ EFSA ）は、この集合的な情報を食事摂取基準値（DRV）と呼び、RDAの代わりに人口摂取基準（PRI）、EARの代わりに平均必要量と呼んでいます。EUでは、AIとULの定義は米国と同じですが、単位はmg/日ではなく消費エネルギー1メガジュール（MJ）あたりのミリグラムです。女性（妊娠中または授乳中の人を含む）、男性、子供の場合、PRIは1メガジュールあたり1.6mgです。1MJ = 239kcalに換算すると、2390キロカロリーを摂取する成人は16mgのナイアシンを摂取していることになります。これは米国のRDA（成人女性14mg/日、成人男性16mg/日）に匹敵します。[21]
UL は、悪影響を引き起こすビタミンやミネラルの量を特定し、その上限として「健康に悪影響を及ぼさないと思われる 1 日の最大摂取量」を選択することによって設定されます。[31]各国の規制当局は必ずしも一致しません。米国では、10 代と成人は 30 または 35 mg、子供はそれより少なくなります。[4] EFSA の成人の UL は 10 mg/日に設定されています。これは米国の値の約 3 分の 1 です。政府のすべての UL では、この用語は 1 回分として摂取されるサプリメントとしてのナイアシンに適用され、皮膚の赤み反応を避けるための制限として意図されています。これが、EFSA の場合、推奨される 1 日の摂取量が UL よりも高くなる可能性がある理由です。[32]
DRIとDRVはどちらも、必要な量をナイアシン当量（NE）として表しており、1 mg NE = 1 mg ナイアシンまたは必須アミノ酸トリプトファン60 mgとして計算されます。これは、アミノ酸がビタミンの合成に利用されるためです。[4] [21]
米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分あたりの量は1日の推奨摂取量のパーセント（%DV）として表されます。ナイアシンの表示目的では、1日の推奨摂取量の100%は16 mgです。2016年5月27日より前は20 mgでしたが、RDAと一致するように改訂されました。[33] [34] 更新された表示規制への準拠は、食品の年間売上高が1,000万米ドル以上の製造業者は2020年1月1日までに、食品売上高がそれより少ない製造業者は2021年1月1日までに義務付けられました。[35] [36]成人の新旧1日摂取量の表は、Reference Daily Intakeに掲載されています。
出典
ナイアシンは、栄養強化された包装食品、様々な動物性の肉、魚介類、スパイスなど、様々な自然食品や加工食品に含まれています。[3] [37]一般的に、動物性食品は1食分あたり約5～10 mgのナイアシンを含んでいますが、乳製品や卵にはほとんど含まれていません。ナッツ、豆類、穀物などの植物性食品には1食分あたり約2～5 mgのナイアシンが含まれていますが、穀物製品の中には、この天然に存在するナイアシンが主に多糖類や糖ペプチドに結合しているものもあり、生物学的に利用可能な割合は30%程度にとどまります。小麦粉などの栄養強化食品の原料には、生物学的に利用可能なナイアシンが添加されています。[5] 100グラムあたりのナイアシン含有量が最も高い自然食品には、
ベジタリアンやビーガンの食事では、栄養酵母、ピーナッツ、ピーナッツバター、タヒニ、玄米、キノコ、アボカド、ヒマワリの種などの食品を摂取すれば十分な量を摂取できます。十分な摂取量を確保するために、強化食品やサプリメントを摂取することもできます。[5] [40]
食事の準備
食品に自然に含まれるナイアシンは、特に酸性の食品やソースと一緒に調理すると、高温で調理すると破壊されやすくなります。ナイアシンは水に溶けやすいため、水で煮た食品からも失われる可能性があります。[41]
食品の栄養強化
各国は、既知の欠乏症に対処するために食品に栄養素を強化している。[7] 2020年現在、54か国が小麦粉へのナイアシンまたはナイアシンアミドの食品強化を義務付けている。14か国はトウモロコシ粉への強化も義務付けており、6か国は米への強化も義務付けている。[42]国によってナイアシン強化量は1.3～6.0 mg/100 gの範囲である。[42]
栄養補助食品として
米国では、ナイアシンは1食分あたり100～1000 mgの範囲で、処方箋不要の栄養補助食品として販売されています。これらの製品には、米国食品医薬品局（FDA）によって許可された構造/機能健康強調表示[43]がよくあります。例として、「健康的な血中脂質プロファイルをサポートします」などがあります。米国心臓協会は、潜在的に深刻な副作用があるため、処方箋のナイアシンを栄養補助食品のナイアシンで代用しないよう強く勧告しています。つまり、ナイアシンは医療専門家の監督下でのみ使用する必要があります。また、栄養補助食品のナイアシンの製造は、処方箋のナイアシンほどFDAによって規制されていないためです。[44]栄養補助食品として30 mgを超えるナイアシンを摂取すると、皮膚の紅潮を引き起こす可能性があります。顔、腕、胸の皮膚は、皮下の小さな血管が拡張するため赤みがかった色になり、熱感、チクチク感、かゆみを伴います。これらの兆候や症状は通常一時的で、数分から数時間続きます。それらは有毒というよりは不快なものと考えられている。[5]
脂質調整薬として
米国では、即放性および徐放性の処方薬ナイアシンが、原発性高脂血症および高トリグリセリド血症の治療に使用されている。[23] [24]単剤療法として、または他の脂質修正薬との併用療法として使用される。用量は500 mg/日から始まり、目標とする脂質変化（LDL-Cおよびトリグリセリドの低下、HDL-Cの上昇）を達成するために、即放性の場合は3000 mg/日、徐放性（持続放出とも呼ばれる）の場合は2000 mg/日まで徐々に増やされることが多い。[23] [24]米国での処方箋は2009年に940 万件でピークに達し[要出典] 、 2020年には80万件に減少した。[18]
系統的レビューでは、処方されたナイアシンは、すでにスタチンを服用している患者のHDLコレステロールを上昇させたにもかかわらず、全死亡率、心血管疾患による死亡率、心筋梗塞、致死性または非致死性の脳卒中に対して効果がないことが判明した。 [12] [45]報告された副作用には、新規発症2型糖尿病のリスク増加が含まれる。[14] [16] [17] [46]
メカニズム
ナイアシンは、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、超低密度リポタンパク質コレステロール（VLDL-C）、リポタンパク質（a）およびトリグリセリドの合成を減少させ、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）を増加させます。[47]ナイアシンの脂質治療効果は、体脂肪に多く発現しているヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA 2）およびヒドロキシカルボン酸受容体3（HCA 3 ）を含むGタンパク質共役受容体の活性化を介して部分的に媒介されます。[48] [49] HCA 2およびHCA 3は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の生成を阻害し、それによって体脂肪からの遊離脂肪酸（FFA）の放出を抑制し、肝臓での血液循環脂質の合成に利用されるFFAを減少させます。[50] [51] [52]遊離脂肪酸の減少は、肝臓でのアポリポタンパク質C3とPPARgコアクチベーター1bの発現も抑制し、VLDL-Cの代謝を増加させ、その産生を減少させます。[53]ナイアシンはまた、トリグリセリド合成の重要な酵素であるジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ2（DGAT2）の作用を直接阻害します。 [52]
ナイアシンがHDL-Cを増加させるメカニズムは完全には解明されていないが、さまざまな方法で起こるようだ。ナイアシンは、HDL-Cの成分であるアポリポタンパク質A1の分解を阻害することで、このタンパク質のレベルを増加させる。 [54] [55]また、コレステロールエステル転送タンパク質（CETP）遺伝子の産生を抑制することで、HDL-Cの肝臓への取り込みを阻害する。 [47]単球とマクロファージのABCA1トランスポーターを刺激し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γをアップレギュレーションして 、コレステロールの逆輸送を引き起こす。[56]
スタチンとの併用
徐放性ナイアシンは、処方薬の組み合わせとして、ロバスタチン（アドビコール）およびシンバスタチン（シムコール）と組み合わせられました。ナイアシン/ロバスタチンの組み合わせは、2001年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。 [57]ナイアシン/シンバスタチンの組み合わせは、2008年にFDAによって承認されました。[58] [59]その後、これらのナイアシンとスタチン療法を使用した大規模な結果試験では、スタチン療法単独を超えるナイアシンの増分利益を実証できませんでした。[60] FDAは2016年に両方の薬剤の承認を取り消しました。理由は、「いくつかの大規模な心血管結果試験からの集合的な証拠に基づき、当局は、科学的証拠の全体が、スタチン治療を受けた患者における薬剤誘発性のトリグリセリド値の低下および/またはHDLコレステロール値の上昇が心血管イベントのリスク低下につながるという結論をもはや支持しないと結論付けました。」製薬会社はその薬の製造を中止した。[61]
禁忌
処方箋で入手できる即放性ナイアシン（Niacor）と徐放性ナイアシン（Niaspan）は、肝疾患の活動性または既往歴のある人には禁忌です。なぜなら、どちらも、特にNiaspanは、重篤な、時には致命的な肝不全の事例と関連しているからです。[24] [62]ナイアシンは血小板数を減少させ、血液凝固を妨げるため、両製品は、既存の消化性潰瘍疾患、またはその他の出血性疾患のある人には禁忌です。 [23] [24] [62]また、両製品は、妊娠中の安全性がヒトでの試験で評価されていないため、妊娠中または妊娠を予定している女性にも禁忌です。これらの製品は、ナイアシンが母乳中に排泄されることがわかっているものの、授乳中の乳児への量と悪影響の可能性は不明であるため、授乳中の女性には禁忌です。女性には、子供に授乳しないか、薬を中止するようアドバイスします。高用量ナイアシンは、16歳未満の子供に対する使用は試験も承認もされていません。[23] [24] [62]
副作用
薬用ナイアシン（ 500～3000 mg ）の最も一般的な副作用は、顔面、首、胸部のほてり（例：温感、発赤、痒み、チクチク感）、頭痛、腹痛、下痢、消化不良、吐き気、嘔吐、鼻炎、掻痒、発疹です。[3] [5] [62]これらの副作用は、低用量で治療を開始し、徐々に用量を増やし、空腹時の投与を避けることで最小限に抑えることができます。[62]
高脂血症の治療によく用いられる高用量ナイアシン療法（ 1日1～3グラム）の急性副作用には、さらに、低血圧、疲労、耐糖能障害およびインスリン抵抗性、胸焼け、視力低下または視覚障害、黄斑浮腫などがある。[3] [5]長期使用では、高用量ナイアシン療法（1日750 mg）の副作用には、肝不全（疲労、吐き気、食欲不振を伴う）、肝炎、急性肝不全などもある。[3] [5]ナイアシンのこれらの肝毒性作用は、徐放性製剤を使用するとより頻繁に発生する。[3] [5] 1日2グラム以上のナイアシンを長期にわたって摂取すると、脳出血、虚血性脳卒中、胃腸の潰瘍や出血、糖尿病、消化不良、下痢のリスクも大幅に高まります。 [5]
フラッシング
紅潮は皮膚の細動脈が一時的に拡張して皮膚が赤くなる症状で、通常は15～30分程度続きますが、数週間続くこともあります。典型的には顔が影響を受けますが、反応は首や胸の上部に広がることもあります。原因は、プロスタグランジンGD2（PGD2）とセロトニンの増加による血管拡張です。 [ 3 ] [ 5 ] [ 63 ] [64] [65] [66]紅潮にはヒスタミンが関与していると考えられてきましたが、ヒスタミンは反応に関与していないことが示されています。[63]紅潮は、特に衣服で覆われた部分にチクチクしたり痒んだりする感覚を伴うことがあります。 [5]
紅潮を防ぐには、プロスタグランジンを介した経路を変更またはブロックする必要があります。[5] [67] ナイアシンの30分前にアスピリンを服用すると、イブプロフェンと同様に紅潮を防ぐことができます。食事と一緒にナイアシンを服用すると、この副作用を軽減するのに役立ちます。[5]獲得耐性も紅潮を軽減するのに役立ちます。数週間にわたって一定量を服用すると、ほとんどの人が紅潮を経験しなくなります。[5]これらの副作用を軽減するために、ナイアシンの徐放性または「持続性」放出型が開発されました。[68] [69]
肝臓障害
ナイアシンを薬用量で摂取すると、肝障害のバイオマーカーである血清トランスアミナーゼと非抱合型ビリルビンが若干上昇することがある。これらの上昇は通常、薬の摂取を継続しても解消される。[15] [70] [71]しかし、まれに徐放性薬剤が重篤な肝毒性を引き起こす可能性があり、発症は数日から数週間である。重篤な肝障害の初期症状には、吐き気、嘔吐、腹痛があり、その後に黄疸と掻痒が現れる。そのメカニズムは、血清ナイアシンの上昇による直接的な毒性であると考えられている。用量を減らすか、即放性薬剤に切り替えると、症状は解消される。まれに、障害が重篤で、肝不全に進行することもある。[15]
糖尿病
高脂血症の治療に使用される高用量のナイアシンは、 2型糖尿病患者の空腹時血糖値を上昇させることが示されています。[16]長期のナイアシン療法は、新規発症2型糖尿病のリスク増加とも関連しています。[16] [17]
その他の副作用
ナイアシンを大量に摂取すると、ナイアシン黄斑症（黄斑と網膜が厚くなり、視力低下や失明につながる）を引き起こすこともあります。この黄斑症は、ナイアシンの摂取を中止すると回復します。[72]徐放性製品であるニアスパンは、血小板含有量の減少とプロトロンビン時間のわずかな増加に関連しています。[24]
薬理学
薬力学
HCA2を活性化すると、血清コレステロールやトリグリセリド濃度を下げる以外にも、抗酸化作用、抗炎症作用、抗血栓作用、内皮機能の改善、プラークの安定性などがあり、これらはすべて動脈硬化の発生と進行を抑制します。[73] [74]
ナイアシンはシトクロムP450酵素CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4を阻害する 。[75]ナイアシンは、健常者およびギルバート症候群患者の血清非抱合型ビリルビンを上昇させる。しかし、ギルバート症候群では、ビリルビンの上昇がより高く、クリアランスが健常者よりも遅くなる。[76]ギルバート症候群の診断を助けるために使用される1つの検査は、ニコチン酸（ナイアシン）50 mgを30秒間にわたって静脈内投与するものである。[70] [71]
薬物動態
ナイアシンとナイアシンアミドはどちらも胃と小腸から急速に吸収されます。[77]吸収はナトリウム依存性拡散によって促進され、摂取量が多い場合は受動拡散によって促進されます。他のビタミンとは異なり、吸収率は用量を増やしても低下しないため、3～4 グラムの量でも吸収はほぼ完了します。[20] 1 グラムの用量では、30～60 分以内に 15～30 μg/mL のピーク血漿濃度に達します。経口薬理学的用量の約 88% は、未変化のナイアシンまたはその主要代謝物であるニコチン尿酸として腎臓から排出されます。ナイアシンの血漿排出半減期は 20～45 分です。[23]
ナイアシンとニコチンアミドはどちらも補酵素NADに変換されます。[78] NADはNAD+キナーゼ酵素の存在下でリン酸化されNADDPに変換されます。エネルギー所要量が高い臓器（脳）や代謝回転率が高い臓器（腸、皮膚）では、通常、これらの欠乏症に最もかかりやすいです。[79]肝臓では、ナイアシンアミドは貯蔵ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）に変換されます。必要に応じて、肝臓のNADはナイアシンアミドとナイアシンに加水分解され、組織に輸送され、そこでNADに再変換されて酵素補因子として機能します。[20]過剰なナイアシンは肝臓でN1-メチルニコチンアミド（NMN）にメチル化され、そのまま、または酸化代謝物N1-メチル-2-ピリドン-5-カルボキサミドとN1-メチル-4-ピリドン-3-カルボキサミド（2PYと4PY）として尿中に排泄されます。これらの代謝物の尿中含有量の減少はナイアシン欠乏の指標です。[20]
生産
生合成
ナイアシンは食事から吸収されるだけでなく、必須 アミノ酸の トリプトファンから合成される。この5段階のプロセスでは、最後から2番目の化合物がキノリン酸である（図を参照）。一部の細菌や植物は、キノリン酸にもつながる経路でアスパラギン酸を利用している。 [80]ヒトの場合、変換効率は、1 mgのナイアシンを作るのに60 mgのトリプトファンが必要であると推定されている。このプロセスには、リボフラビン、ビタミンB 6、鉄が必要である。[20]ペラグラはトウモロコシ中心の食事の結果である。トウモロコシに含まれるナイアシンは生体利用性が低く、トウモロコシタンパク質は小麦や米のタンパク質に比べてトリプトファンが少ないためである。[81]
工業合成
ニコチン酸は1867年にクロム酸カリウムと硫酸によるニコチンの酸化分解によって初めて合成されました[82]。これが名前の由来です。[83]ナイアシンは、前述のように3-ピコリンの酸化によって生成されるニコチノニトリルの加水分解によって製造されます。酸化は空気によっても行うことができますが、アンモ酸化の方が効率的です。後者のプロセスでは、ニコチノニトリルは3-メチルピリジンのアンモ酸化によって生成されます。次に、ニトリルヒドラターゼを使用してニコチノニトリルを触媒し、ニコチンアミドに変換します。これはナイアシンに変換できます。[84]あるいは、アンモニア、酢酸、パラアルデヒドを使用して5-エチル-2-メチルピリジンを作成し、これを酸化してナイアシンにします。[85]マンガン置換アルミノリン酸塩を用いた新しい「より環境に優しい」触媒がテストされており、アセチルペルオキシボレートを非腐食性の酸化剤として使用するため、従来のアンモ酸化のように窒素酸化物を生成することはありません。[86]
商業生産の需要には、動物飼料や人間の消費を目的とした食品強化が含まれます。ウルマン工業化学百科事典によると、2014年には世界中で31,000トンのニコチンアミドが販売されました。 [82]
気候への影響
ナイアシンの生産では、強力な温室効果ガスである亜酸化窒素が副産物として生成されます。2018年、スイスのフィスプにあるナイアシン工場が、同国の温室効果ガス排出量の約1％を占めていることが発覚しました。[87]最終的に、排出量のほとんどを除去する触媒洗浄技術が2021年に設置されました。[88]
化学
この無色の水溶性固体は、 3位にカルボキシル基（COOH）を持つピリジンの誘導体である。 [20]ビタミンB 3の他の形態には、カルボキシル基がカルボキサミド基（CONH
2）。[20]
準備
ナイアシンはマルチビタミン剤に配合されており、単一成分の栄養補助食品として販売されています。後者は即効性または徐放性があります。[89]
ニコチンアミド（ナイアシンアミド）は、ナイアシンに見られるような紅潮の副作用を引き起こさないため、ナイアシン欠乏症の治療に使用されます。ニコチンアミドは、 成人の場合、1日3gを超える用量で肝臓に毒性を及ぼす可能性があります。[90]
処方薬には即効性（ナイアコール、500 mg錠）と徐放性（ニアスパン、500および1000 mg錠）がある。ニアスパンはフィルムコーティングが施されており、ナイアシンの放出を遅らせるため、8～12時間かけて吸収される。これにより血管拡張や紅潮の副作用は軽減されるが、即効性薬に比べて肝毒性のリスクが増す。 [91] [92]
処方箋なしで処方されるナイアシン製剤とスタチン薬（販売中止）の併用については、上記で説明しました。ナイアシンとラロピプラントの併用は、ヨーロッパで使用が承認され、トレダプティブとして販売されていました。ラロピプラントは、ナイアシン誘発性血管拡張および紅潮の副作用を軽減することが示されたプロスタグランジンD2結合薬です。 [47] [93] [94]臨床試験では、トレダプティブを他のスタチン薬と併用した場合、コレステロールを下げる追加効果は示されませんでしたが、他の副作用の増加が示されました。[95]この研究の結果、トレダプティブは国際市場から撤退しました。[96] [97]
米国で販売されている栄養補助食品の 1 つに、イノシトールヘキサニコチネート (IHN) があります。これは、イノシトールのアルコール グループ 6 つすべてにナイアシンがエステル化されたイノシトールです。 [ 98 ] IHNは通常、「フラッシュフリー」または「ノーフラッシュ」ナイアシンとして、1 錠または 1000 mg/錠の単位で販売されています。米国では、市販薬として販売されており、ナイアシンとして販売およびラベル付けされていることが多く、消費者は薬の有効成分を摂取していると誤解しています。この形態のナイアシンは、即放性製品に見られるようなフラッシュを引き起こしませんが、高脂血症の治療に IHN を推奨する十分な証拠はありません。[99]
歴史
ナイアシンは、1873年に化学者ヒューゴ・ヴァイデルがニコチンの研究で初めて化合物として記述したが[100]、これはタンパク質、脂肪、炭水化物以外の生命に必須の食品成分という概念より何年も前のものである。ビタミンの命名法は当初アルファベット順で、エルマー・マッカラムはこれらを脂溶性ビタミンAと水溶性ビタミンBと呼んだ[101]。時が経つにつれ、化学的に異なる8種類の水溶性ビタミンBが分離され、番号が付けられ、ナイアシンはビタミンB 3となった[101]。
トウモロコシは、米国南東部およびヨーロッパの一部で主食となった。日光にさらされた皮膚に皮膚炎を起こす病気は、1735年にスペインでガスパール・カサールによって記述された。彼はその原因を不健康な食生活に帰した。[102]北イタリアでは、ロンバルド語から「ペラグラ」と名付けられた（agra =ヒイラギのような、または血清のような、pell = 皮膚）。[103] [104]やがて、この病気はトウモロコシとより密接に結びつくようになった。[105]米国では、ジョセフ・ゴールドバーガーが米国公衆衛生局長官からペラグラの研究を任された。彼の研究により、トウモロコシを主食とする食生活が原因であることが確認されたが、根本的な原因は特定されなかった。[106] [107]
ニコチン酸は1937年に生化学者コンラッド・エルヴェイエムによって肝臓から抽出された。彼は後にその有効成分を特定し、「ペラグラ予防因子」および「抗黒舌因子」と名付けた。[108]また、「ビタミンPP」、「ビタミンPP」、「PP因子」とも呼ばれたが、すべて「ペラグラ予防因子」という用語に由来している。[10] 1930年代後半、トム・ダグラス・スパイズ、マリオン・ブランケンホーン、クラーク・クーパーによる研究により、ナイアシンが人間のペラグラを治癒することが確認された。その結果、この病気の蔓延は大幅に減少した。[109]
ニコチン酸は当初、ニコチンをクロム酸カリウムと硫酸で酸化して合成された。[83]そのため、1942年に小麦粉にニコチン酸を添加し始めたとき、一般紙の見出しは「パンにタバコ」だった。これを受けて、米国医師会食品栄養委員会は、主に科学者以外の人が使用するために、食品栄養委員会の新しい名前であるナイアシンとナイアシンアミドを承認した。ビタミンやナイアシンを多く含む食品にニコチンが含まれている、あるいはタバコにビタミンが含まれているという認識を避けるために、ニコチン酸とニコチンを区別する名前を選ぶのが適切だと考えられた。その結果、ニコチン酸id +ビタミンinに由来するナイアシンという名前が生まれた。[110] [83]
カーペンターは1951年に、トウモロコシに含まれるナイアシンは生物学的に利用できず、pH11の非常にアルカリ性の石灰水でのみ放出されることを発見しました。これは、アルカリ処理したコーンミールを使用してトルティーヤを作るラテンアメリカの文化ではナイアシン欠乏症のリスクがなかった理由を説明しています。[111]
1955年、アルトシュルとその同僚は、大量のナイアシンが脂質を低下させる特性を持つと説明しました。[112]このように、ナイアシンは最も古い脂質低下薬として知られています。[113] 最初の「スタチン」薬であるロバスタチンは、1987年に初めて販売されました。[114]
研究
動物モデルおよび試験管内で、ナイアシンは、ナイアシン受容体1（NIACR1）としても知られるヒドロキシカルボン酸受容体2 （HCA2） の活性化を介して、脳、消化管、皮膚、血管組織を含む様々な組織で顕著な抗炎症効果を発揮します。 [115] [116] [117] [118]ナイアシンとは異なり、ニコチンアミドはNIACR1を活性化しません。しかし、ナイアシンとニコチンアミドは両方とも試験管内でGタンパク質共役エストロゲン受容体（GPER）を活性化します。[119]
2024年には、ナイアシンの代謝物が血管の炎症を促進し、動脈硬化の発症リスクに寄与することが報告された。[120]
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