神経堤

神経堤
神経管形成の過程で神経堤が形成される。神経堤は、まず神経板境界の領域で誘導される。神経管が閉じた後、神経堤細胞は背側神経管とその上にある外胚葉の間の領域から剥離し、周辺に向かって移動する。
識別子
メッシュ	D009432
テ	クレストバイE5.0.2.1.0.0.2 E5.0.2.1.0.0.2
ＦＭＡ	86666
解剖学用語 [Wikidataで編集]

神経堤は、脊椎動物の発生中に表皮外 胚葉と神経板の間に一時的に形成される隆起状の構造です。神経堤細胞は上皮間葉転換を通じてこの構造から発生し、次にメラノサイト、頭蓋顔面軟骨と骨、平滑筋、象牙質、末梢神経と腸管神経、副腎髄質、グリアを含む多様な細胞系統を生み出します。^{[1] [2]}

胚葉形成後、神経堤は神経板と非神経外胚葉の境界に規定される。神経管形成中、神経板の境界（神経襞とも呼ばれる）は背側正中線で収束し、神経管を形成する。^[3]その後、神経管の天井板の神経堤細胞は上皮から間葉への移行を起こし、神経上皮から剥離して周辺部に移動し、さまざまな細胞タイプに分化する。^{[1]神経堤の出現は}脊椎動物の進化において重要であった。なぜなら、その構造的派生の多くが脊椎動物群の特徴を決定づけるものだからである。^[4]

神経堤の発達の根底にあるのは、相互作用するシグナル、転写因子、下流のエフェクター遺伝子のセットとして説明される遺伝子制御ネットワークであり、多能性や移動能力などの細胞特性を付与します。^{[5]神経堤形成の分子メカニズムを理解することは、複数の}細胞系統に寄与するため、ヒトの疾患に関する知識にとって重要です。神経堤の発達の異常は、前頭鼻異形成症、ワールデンバーグ・シャー症候群、ディジョージ症候群などの状態を含む神経堤症を引き起こします。^[1]

神経堤の発達のメカニズムを定義することで、脊椎動物の進化と神経堤症に関する重要な洞察が得られる可能性があります。

神経堤は、1868年にウィルヘルム・ヒス・シニアによってニワトリの胚で初めて記述されました。神経堤は神経板と非神経外胚葉の間にあるため、「中間のコード」（Zwischenstrang）と呼ばれていました。 ^[1] 彼はこの組織を「神経堤」と名付けました。これは、神経堤が最終的に神経管の両側に行き着き、そこで脊髄神経節に分化するためです。^[6] 20世紀前半、神経堤に関する研究の大半は両生類の胚を使って行われ、ホルスタディウス（1950年）が有名なモノグラフでレビューしました。^[7]

細胞標識技術は神経堤の研究を進歩させた。研究者は、この技術によって、発生中の胚全体にわたる組織の移動を視覚化できるようになったからである。1960年代、ウェストンとチボンは、それぞれニワトリと両生類の胚の核をトリチウム標識チミジンで放射性同位元素標識した。しかし、この方法は、標識された細胞が分裂するたびに信号が薄まるため、安定性に問題がある。ローダミンリジン化デキストランや生体染色剤 diI などの現代の細胞標識技術も、神経堤の系統を一時的に標識するために開発されている。^[6]

1969年にニコル・ル・ドゥアランが考案したウズラのひなのマーキングシステムは、神経堤細胞を追跡するために使用されたもう1つの機器技術でした。^{[8] [9]移植によって生成された} キメラにより、研究者はある種の神経堤細胞を別の種の周囲の組織と区別できるようになりました。この技術により、何世代にもわたる科学者が神経堤細胞の個体発生を確実にマークし、研究することができました。

神経堤細胞の移動性と多能性の特性を確立するには、分子カスケードのイベントが関与しています。この遺伝子制御ネットワークは、以下に説明する 4 つのサブネットワークに細分化できます。

まず、隣接する表皮とその下の中胚葉から分泌されるWnt、BMP、Fgfなどの細胞外シグナル分子が、神経誘導中に非神経外胚葉（表皮）を神経板から分離します。^{[1] [4]}

Wntシグナル伝達は、機能獲得および機能喪失実験を通じて、いくつかの種における神経堤誘導において実証されている。この観察と一致して、slug（神経堤特異的遺伝子）のプロモーター領域には、Wnt依存性標的遺伝子の活性化に関与する転写因子の結合部位が含まれており、神経堤の指定におけるWntシグナル伝達の直接的な役割を示唆している。^[10]

神経堤形成におけるBMPの現在の役割は、神経板の誘導に関連しています。外胚葉から拡散するBMP拮抗薬は、BMP活性の勾配を生成します。このようにして、神経堤系統は、神経板（低BMP）と表皮（高BMP）の発達に必要なBMPシグナル伝達の中間レベルから形成されます。^[1]

傍軸中胚葉由来のFGFは神経堤誘導シグナルの源として示唆されている。研究者らは、外胚葉組織片における優性負性FGF受容体の発現が、傍軸中胚葉と組み合わされた際に神経堤誘導を阻害することを実証した。^[11]神経堤指定子発現におけるBMP、Wnt、およびFGF経路の役割についての理解は未だ不完全である。

神経板境界を確立するシグナル伝達イベントは、神経板境界指定子としてここで説明される一連の転写因子の発現につながる。これらの分子には、Wnt、BMP、およびFgfの影響を媒介する可能性のあるZic因子、Pax3/7、Dlx5、Msx1/2が含まれる。これらの遺伝子は神経板境界領域で広く発現し、真の神経堤マーカーの発現に先行する。^[4]

実験的証拠は、これらの転写因子が神経堤指定子の上流にあることを示しています。例えば、アフリカツメガエルでは、Msx1はSlug、Snail、FoxD3の発現に必要かつ十分です。 ^[12]さらに、Pax3はマウス胚におけるFoxD3の発現に不可欠です。^[13]

神経板境界指定子の発現に続いて、Slug/Snail、FoxD3、Sox10、Sox9、AP-2、c-Myc などの遺伝子群が発現する。この一連の遺伝子は、ここでは神経堤指定子と名付けられ、出現した神経堤細胞で活性化される。少なくともアフリカツメガエルでは、すべての神経堤指定子は、他のすべての指定子の発現に必要かつ/または十分であり、広範な相互制御の存在を示している。^[4]さらに、このモデル生物は、神経堤の指定におけるヘッジホッグシグナル伝達経路の役割の解明に役立ち、転写因子 Gli2 が重要な役割を果たしている。^[14]

神経堤指定子の厳密に制御されたネットワークの外側には、TwistとIdという2つの転写因子があります。bHLH転写因子であるTwistは、咽頭弓構造の間葉分化に必要です。 ^[15] Idはc-Mycの直接の標的であり、神経堤幹細胞の維持に重要であることが知られています。^[16]

最後に、神経堤指定子は、移動や多能性などの特定の特性を与えるエフェクター遺伝子の発現をオンにします。2つの神経堤エフェクター、Rho GTPaseとカドヘリンは、細胞の形態と接着特性を調節することで剥離に機能します。Sox9とSox10は、Mitf、P0、Cx32、Trp、cKitを含む多くの細胞タイプ特異的エフェクターを活性化することで、神経堤の分化を制御します。^[4]

神経堤細胞の移動には、背側 神経管の閉鎖から始まる、高度に調整された一連のイベントが関与しています。

神経襞が融合して神経管が形成されると、もともと神経板境界に位置していた細胞は神経堤細胞になる。^[17]移動を開始するには、神経堤細胞は、完全または部分的な上皮間葉転換（EMT）を含む剥離と呼ばれるプロセスを経る必要がある。^{[18]剥離は、}組織が異なる集団に分離することと定義され、この場合は神経堤細胞が周囲の組織から分離する。^{[19]逆に、EMTは}上皮表現型から間葉表現 型への変化を調整する一連のイベントである。^[18]たとえば、ニワトリ 胚の剥離は、 SNAI2やFOXD3などのEMT促進転写因子の発現を誘導するBMP / Wnt カスケードによって引き起こされる。^[19]すべての神経堤細胞はEMTを起こすが、その剥離のタイミングは生物によって異なる段階で起こる。アフリカツメガエルの胚では神経板が完全に融合していないときに大規模な剥離が起こるが、ニワトリの胚では神経襞の融合中に剥離が起こる。^[19]

剥離の前に、予定神経堤細胞は、オクルディンなどのタイトジャンクションタンパク質と、NCAMやN-カドヘリンなどの細胞接着分子によって、最初に隣接細胞に固定されます。 [ 20 ]背側に発現したBMPは^、ジンクフィンガータンパク質転写因子であるsnail、slug、およびtwistの発現を誘導することにより、剥離を開始します。^[17]これらの因子は、オクルディンとN-カドヘリンの発現を低下させ、さらにポリシアル酸残基によるNCAMの修飾を促進して接着性を低下させることにより、上皮間葉転換を誘導する直接的な役割を果たします。^{[17] [21]神経堤細胞はまた、} ADAM10などのカドヘリンを分解できるプロテアーゼの発現を開始し、 ^[22]神経管の上にある基底膜を分解して神経堤細胞が脱出できるようにするマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を分泌します。 ^[20]さらに、神経堤細胞は移動中にコラーゲン、フィブロネクチン、ラミニンなどの細胞外マトリックスタンパク質と関連するインテグリンを発現し始めます。 ^[23]基底膜が透過性になると、神経堤細胞は胚全体に移動し始めることができます。

神経堤細胞の移動は、放射状グリア細胞のようなニューロンの足場を必要とせずに、前頭から尾部方向に起こる。このため、神経堤細胞の移動過程は「自由移動」と呼ばれている。神経堤細胞の移動は、前駆細胞上の足場ではなく、 EphB / EphrinBおよびセマフォリン/ニューロピリンシグナル伝達による反発誘導 、細胞外マトリックスとの相互作用、および互いの接触阻害の結果である。 ^[17]エフリンおよびEphタンパク質は双方向シグナル伝達を受ける能力があるが、神経堤細胞の反発は、受容体を有する神経堤細胞内で応答を開始するために主に順方向のシグナル伝達を使用する。^{[23]成長中の神経堤細胞は、各}体節の尾側半分で発現するエフリンB膜貫通リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼであるEphBを発現する。これら2つのドメインが相互作用すると、受容体チロシンリン酸化、rhoGTPaseの活性化、そして最終的には神経堤細胞内の細胞骨格の再配置が起こり、神経堤細胞を反発させる。この現象により、神経堤細胞は各体節の前部を通過することができる。^[17]

セマフォリン-ニューロピリン反発シグナル伝達は、EphBシグナル伝達と相乗的に作用して、マウスの体節の前側半分に神経堤細胞を誘導する。ニワトリの胚では、セマフォリンは頭部で作用して、神経堤細胞を咽頭弓に誘導する。反発シグナル伝達に加えて、神経堤細胞は、移動中に細胞外マトリックスのコラーゲン、ラミニン、フィブロネクチンと結合して相互作用を誘導できるβ1およびα4インテグリンを発現する。さらに、神経堤細胞は、中胚葉などの異なる起源の組織に自由に侵入する一方で、互いに接触を本質的に抑制する。^{[17]体節の前側半分を通過した神経堤細胞は、}末梢神経系の感覚ニューロンと交感神経ニューロンに分化する。神経堤細胞がたどるもう一つの主な経路は、表皮と真皮筋節の間を背外側方向に移動する経路です。この経路を通って移動する細胞は真皮の色素細胞に分化します。神経堤細胞のさらなる分化と最終的な細胞型への特異化は、BMP、Wnt、FGF、 Hox、Notchなどの形態形成シグナルに対する時空間的影響によって偏向します。^[20]

神経堤症は、胎児期の神経堤細胞の異常な特定、移動、分化、または死によって生じます。^{[24] [25]この疾患群は、多くの新生児に影響を与える先天性奇形を幅広く含みます。さらに、神経堤の形成に影響を与える遺伝的欠陥や}催奇形性物質 の作用によっても発生します。^[26]

ワールデンブルグ症候群は神経堤細胞の移動障害により起こる神経堤症である。この疾患の主な特徴は、まだら症と先天性難聴である。まだら症の場合、無色の皮膚部分は神経堤由来の色素産生メラノサイトが全く欠如していることによって引き起こされる。^[27]ワールデンブルグ症候群には4つの異なるタイプがあり、それぞれが異なる遺伝的および生理学的特徴を有する。タイプIとIIは、罹患した個人の家族に眼角異所症があるかどうかに基づいて区別される。^[28]タイプIIIは上肢異常を引き起こす。最後に、タイプIVはワールデンブルグ・シャー症候群としても知られ、罹患した個人はワールデンブルグ症候群とヒルシュスプルング病の両方を呈する。^[29] I型とIII型は常染色体優性遺伝で、^[27] II型とIV型は常染色体劣性遺伝パターンを示します。全体的にワーデンバーグ症候群はまれで、米国では10万人あたり約2人の発生率です。すべての人種と性別が同様に影響を受けます。^[27]現在、ワーデンバーグ症候群の治療法や治療法はありません。

神経堤細胞の発達と移動に関連する欠陥には、腸管の領域における神経支配の欠如を特徴とするヒルシュスプルング病も関係している。この神経支配の欠如は、結腸の拡大（巨大結腸）、腸閉塞、さらには成長の遅れなどのさらなる生理学的異常につながる可能性がある。健全な発達において、神経堤細胞は腸管に移動して腸管神経節を形成する。これらの神経堤細胞の腸管への健全な移動に関与する遺伝子には、RET、GDNF、GFRα、EDN3、およびEDNRBがある。受容体チロシンキナーゼ（RTK）であるRETは、GDNFおよびGFRαと複合体を形成する。その後、 EDN3とEDNRB は同じシグナル伝達ネットワークに関与する。マウスでこのシグナル伝達が阻害されると、無神経節症、つまりこれらの腸管神経節の欠損が生じる。^[30]

胎児性アルコール症候群は、発達障害の最も一般的な原因の1つです。^[31]曝露の程度と結果として生じる異常の重症度に応じて、患者は、広く胎児性アルコール症候群（FASD）と呼ばれる一連の障害として診断されます。重度のFASDは、短い眼瞼裂、長い上唇、滑らかな人中などの特徴的な頭蓋顔面異常によって証明されるように、神経堤の移動を阻害する可能性があります。しかし、エタノール結合の無差別な性質のため、これらの異常が発生するメカニズムはまだ不明です。神経堤細胞の細胞培養切片やエタノールに曝露された生体内で発生中のゼブラフィッシュ胚では、移動する細胞数の減少と神経堤細胞の移動距離の減少が見られます。これらの変化の背後にあるメカニズムは十分に理解されていないが、証拠はPAEが細胞内貯蔵庫からのIP3媒介カルシウム放出によって引き起こされる細胞質カルシウム濃度の上昇によりアポトーシスを増加させる可能性があることを示唆している。また、エタノールに曝露された神経堤細胞の生存率の低下は、酸化ストレスの増加によって引き起こされるという提案もある。これらおよび他の進歩にもかかわらず、エタノールが神経堤の発達にどのように影響するかについては、まだ多くのことが解明されていない。たとえば、エタノールは特定の神経堤細胞に他の細胞よりも異なる影響を与えるようである。つまり、PAEでは頭蓋顔面異常がよく見られるが、神経堤由来の色素細胞への影響は最小限であるように思われる。^[32]

ディジョージ症候群は、ヒト染色体22の小さなセグメントの欠失または転座に関連している。この欠失は、前頭神経堤細胞の移動または発達を妨げる可能性がある。観察されるいくつかの欠陥は、前頭移動堤細胞からの寄与を受ける咽頭嚢系に関連している。ディジョージ症候群の症状には、先天性心疾患、顔面欠損、および一部の神経学的および学習障害が含まれる。22q11欠失の患者は、統合失調症および双極性障害の発生率が高いことも報告されている。^[33]

トリーチャー・コリンズ症候群（TCS）は、胎児期初期における第一および第二咽頭弓の発達障害から生じ、最終的には顔面中部および下部の異常につながる。TCSはTCOF1遺伝子のミスセンス変異によって引き起こされ、胚発生中に神経堤細胞がアポトーシスを起こす。TCOF1遺伝子の変異はTCSにおける役割が最もよく特徴付けられているものの1つであるが、 POLR1CおよびPOLR1D遺伝子の変異もTCSの病因と関連している。^[34]

前後軸に沿ったさまざまな位置から発生する神経堤細胞は、さまざまな組織に発達します。神経堤のこれらの領域は、頭蓋神経堤、体幹神経堤、迷走神経および仙骨神経堤、心臓神経堤の 4 つの主な機能ドメインに分けられます。

頭蓋神経堤は背外側に移動して頭蓋顔面間葉を形成し、様々な頭蓋神経節や頭蓋顔面軟骨や骨に分化する。^{[21]これらの細胞は咽頭嚢や弓に入り、}胸腺、中耳や顎の骨、歯原基の象牙芽細胞に寄与する。[ 35 ^]

体幹神経堤は2つの細胞集団を生み出す。^[36]メラノサイト になる運命にある細胞の1つのグループは、外胚葉の腹側正中線に向かって背外側に移動する。2番目の細胞グループは、各硬節の前部を通って腹外側に移動する。硬節に留まる細胞は背根神経節を形成し、腹側に続く細胞は交感神経節、副腎髄質、大動脈周囲の神経を形成する。^[35]

迷走神経と仙骨神経堤細胞は腸管神経系の神経節と副交感神経節に発達する。^[35]

心臓神経堤はメラノサイト、軟骨、結合組織、および一部の咽頭弓のニューロンに発達します。また、この領域は、大動脈の筋結合組織や、肺循環を大動脈から分離する隔壁の一部などの心臓の領域を生み出します。 ^[35] 新しい研究によると、心臓の半月弁は神経堤細胞に関連しています。^[37]

脊椎動物を他の脊索動物と区別するいくつかの構造は、神経堤細胞の派生物から形成される。ガンズとノースカットは「新しい頭」理論において、神経堤の存在が感覚神経節や頭蓋骨などの脊椎動物特有の特徴の基礎となっていると主張している。さらに、これらの特徴の出現は捕食的な生活様式を可能にしたため、脊椎動物の進化において極めて重要であった。^{[38] [39]}

しかし、神経堤を脊椎動物の革新とみなすことは、それが新たに生じたことを意味するわけではない。むしろ、新しい構造は、既存の発達調節プログラムの修正を通じて生じることが多い。例えば、調節プログラムは、新しい上流調節因子の共選択または新しい下流遺伝子ターゲットの採用によって変更され、既存のネットワークが新しい文脈に置かれる可能性がある。 ^{[40] [41]この考えは、}原索動物における神経板境界指定子の保存を示すin situハイブリダイゼーションデータによって裏付けられており、これは神経堤前駆ネットワークの一部が脊索動物の共通祖先に存在していたことを示唆している。^[5]尾索動物などの一部の非脊椎動物脊索動物では、脊椎動物の神経堤細胞に類似した細胞系統（メラノサイト）が特定されている。これは、脊椎動物と尾索動物の共通祖先に原始的な神経堤が存在していたことを示唆している。^[42]

外胚葉間葉（メセクトダームとも呼ばれる）^[43]象牙 芽細胞、歯乳頭、軟骨頭蓋（鼻嚢、メッケル軟骨、強膜耳小骨、方形骨、関節骨、舌骨、柱）、気管軟骨および喉頭軟骨、皮頭蓋（膜状骨）、背びれおよびカメの腹甲（下等脊椎動物）、鰓動脈および静脈の周皮細胞および平滑筋、眼筋および咀嚼筋の腱、頭頸部腺の結合組織（下垂体、唾液腺、涙腺、胸腺、甲状腺）、頭蓋冠、首腹側および顔面の真皮および脂肪組織

内分泌細胞： 副腎髄質のクロマフィン細胞、グロムス細胞I型/II型。

末梢神経系： 後根神経節の感覚ニューロンとグリア、頭葉神経節（VIIおよび一部のV、IX、X）、ロホン・ビアード細胞、ひげの一部のメルケル細胞、 ^{[44] [45]}すべての自律神経節と感覚神経節の衛星グリア細胞、すべての末梢神経のシュワン細胞。

腸管細胞： 腸管クロマフィン細胞^[46 ]

メラノサイト、虹彩筋、色素細胞、さらには一部の腫瘍（乳児メラニン性神経外胚葉性腫瘍など）とも関連しています。

• 第一弓症候群
• DGCR2 —神経堤細胞の移動を制御する可能性がある
• 胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト

• UNSW の発生学 ノート/ncrest
• NeuroNamesの ancil-445
• ミシガン大学の図
• ひよこのHoxドメイン