トリーチャー・コリンズ症候群

トリーチャー・コリンズ症候群
その他の名前	Treacher Collins-Franceschetti 症候群、[1]下顎顔面異骨症、[2] Franceschetti-Zwalen-Klein 症候群[3]
トリーチャーコリンズ症候群の子供[4]
専門	医学遺伝学
症状	耳、目、頬骨の変形[5]
合併症	呼吸障害、視覚障害、聴覚障害[5]
原因	遺伝的[5]
診断方法	症状、 X線検査、遺伝子検査に基づく[3]
鑑別診断	ネイガー症候群、ミラー症候群、片側顔面小症候群[3]
処理	再建手術、補聴器、言語療法[6]
予後	一般的に正常な平均寿命[6]
頻度	5万人に1人[5]

トリーチャー・コリンズ症候群（TCS）は、耳、目、頬骨、あごの変形を特徴とする遺伝性疾患です。 ^[5]ただし、症状の程度は軽度から重度までさまざまです。^{[5]合併症には、呼吸障害、視覚障害、}口蓋裂、難聴などがあります。^[5]罹患した人の知能は一般的に正常です。^[5]

TCSは通常、常染色体優性遺伝性疾患です。^[5]半数以上は遺伝ではなく新たな突然変異の結果として発症します。 ^[5]関与する遺伝子には、 TCOF1、POLR1C、またはPOLR1Dが含まれます。^{[5]診断は一般的に症状と}X線検査に基づいて疑われ、遺伝子検査によって確定される可能性があります。^[3]

トリーチャー・コリンズ症候群は治癒不可能である。^[6]症状は再建手術、補聴器、言語療法、その他の補助器具で管理できる場合がある。^[6]平均余命は一般的に正常である。^[6] TCSは5万人に1人の割合で発生する。^[5]この症候群は、 1900年にその本質的な特徴を説明したイギリスの外科医で眼科医のエドワード・トリーチャー・コリンズにちなんで名付けられた。 ^{[7] [8]}

トリーチャーコリンズ症候群の症状は様々です。症状が軽度で診断されない人もいますが、中度から重度の顔面障害や生命を脅かす気道障害を呈する人もいます。^[9] TCSの特徴のほとんどは対称的で、出生時にすでに認識可能です。^[3]

トリーチャーコリンズ症候群の最も一般的な症状は、下顎の発育不全と頬骨の発育不全である。これは舌の後退を伴うことがある。下顎が小さいと歯の噛み合わせが悪くなり、さらに重篤な場合には呼吸や嚥下が困難になることがある。トリーチャーコリンズ症候群の子供の呼吸器系は出生時に最も懸念される問題であり、呼吸機能が安定してから他の問題に対処する必要がある。^[10]頬骨の発育不全により、頬がくぼんだように見える。^{[11] [12]}

TCS患者の外耳は小さい、回転している、奇形である、または完全に欠損していることがあります。外耳道が左右対称に狭くなったり欠損したりすることも報告されています。^{[12] [13]}ほとんどの場合、中耳の骨と中耳腔は変形しています。内耳の奇形はほとんど報告されていません。これらの異常の結果、TCS患者の大多数は伝音難聴を患っています。^{[12] [14]}

罹患した人の多くは、下まぶたのコロボーマ（切り込み）、下まぶたのまつ毛が部分的または完全になくなる、まぶたが下向きに曲がる、上まぶたと下まぶたが垂れ下がる、涙管が狭くなるなどの眼の問題も経験する。視力低下が起こる可能性があり、斜視、屈折異常、不同視を伴う。また、下まぶたの異常や頻繁な眼感染症の結果として、重度のドライアイが原因となることもある。^{[12] [13] [15] [16]}

トリーチャー・コリンズ症候群では頭蓋骨の異常な形状は特徴的ではないが、両側頭蓋の狭小化を伴う短頭症が時々観察される。^[13] 口蓋裂もよく見られる。^[12]

歯の異常は患者の60％に見られ、歯の無形成（33％）、変色（エナメル質の白濁）（20％）、上顎第一大臼歯の配置異常（13％）、歯の間隔の広さなどが含まれます。場合によっては、歯の異常と下顎低形成が組み合わさって不正咬合を引き起こします。これにより、食物摂取や口を閉じる能力に問題が生じる可能性があります。^[12]

TCS のあまり一般的ではない症状は、睡眠時無呼吸症などの呼吸障害を悪化させる可能性があります。後鼻孔閉鎖症または狭窄症は、鼻腔の内部開口部である後鼻孔が狭くなったり、欠落したりする症状で、これも観察されることがあります。咽頭の発達不全も気道を狭める可能性があります。^[12]

TCSに関連する特徴で頻度は低いが、鼻の変形、高口蓋、巨口蓋、耳介前毛の偏位、口蓋裂、眼間開離、上眼瞼切痕、先天性心疾患などがある。^{[11] [12] [16]}

顔面変形は発達遅延や知的障害と関連することが多いが、TCS患者の95%以上は正常な知能を有している。^[12]顔面変形に関連する心理的および社会的問題は、TCS患者の生活の質に影響を及ぼす可能性がある。

TCOF1、POLR1C、またはPOLR1D遺伝子の変異は、トリーチャー・コリンズ症候群を引き起こす可能性がある。^[17] TCOF1遺伝子の変異は、この疾患の最も一般的な原因であり、POLR1CおよびPOLR1D遺伝子の変異は、さらに2％の症例を引き起こしている。これらの遺伝子のいずれかに特定された変異のない人では、この疾患の遺伝的原因は不明である。TCOF1 、POLR1C、およびPOLR1D遺伝子は、顔の骨やその他の組織の初期発達に重要な役割を果たすタンパク質をコードしている。これらの遺伝子の変異はrRNAの産生を減少させ、顔の骨や組織の発達に関与する特定の細胞の自己破壊（アポトーシス）を引き起こす可能性がある。rRNAの減少の影響が顔の発達に限定されている理由は不明である。TCOF1とPOLR1Dの変異はトリーチャーコリンズ病の常染色体優性遺伝を引き起こし、POLR1Cの変異は常染色体劣性遺伝を引き起こします。^[12]

TCOF1はTCSに関連する主要な遺伝子であり、この遺伝子の変異はTCS患者の90～95%に見られます。 ^{[11] [18]}しかし、TCSの典型的な症状を示す人の中には、 TCOF1の変異が見つかっていない人もいます。 ^{[19] DNAの調査により、} TCOF1に見られる変異の種類が特定されました。変異の大部分は小さな欠失または挿入ですが、スプライス部位変異やミスセンス変異も特定されています。 ^{[11] [20] [21] [22]}

変異解析により、 TCOF1には100以上の疾患を引き起こす変異が明らかになりましたが、そのほとんどは家族特異的な変異です。唯一の再発性変異は症例の約17％を占めています。^[23]

TCOF1は5番目の染色体の5q32領域にあります。これは、リボソームの組み立てに関与していると考えられている、トレクルと呼ばれる比較的単純な核小体タンパク質をコードしています。^[18] TCOF1の変異は、トレクルタンパク質の半数不全を引き起こします。^[24]半数不全は、二倍体生物が遺伝子の機能的なコピーを1つしか持たない場合に発生します。これは、もう1つのコピーが変異によって不活性化されているためです。遺伝子の正常なコピーの1つは十分なタンパク質を生成せず、病気を引き起こします。トレクルタンパク質の半数不全は、神経堤細胞前駆細胞の枯渇につながり、その結果、第1および第2咽頭弓に移動する神経堤細胞の数が減少します。これらの細胞は頭蓋顔面の外観の発達に重要な役割を果たしており、糖蜜細胞の1つのコピーが失われると、顔の骨や組織を形成する細胞の能力に影響を及ぼします。^{[12] [20] [25]}

POLR1CおよびPOLR1D変異は、トリーチャー・コリンズ症候群の少数の症例の原因です。POLR1Cは6 番染色体の 6q21.2 の位置にあり、POLR1D は13 番染色体の 13q12.2 の位置にあります。これらの遺伝子は、RNA ポリメラーゼ I と III の間で共有されるタンパク質サブユニットをコードします。これらのポリメラーゼは両方とも、リボソームの生合成に重要です。^[12]

TCSは常染色体優性遺伝で、影響を受ける遺伝子の浸透度はほぼ完全です。^[26]しかし、最近の調査では、 TCSの浸透度が完全ではなかったいくつかのまれな症例が報告されています。原因は、表現型の変動、不完全浸透^[27]、または生殖細胞モザイク^[28]である可能性があります。変異の40％のみが遺伝します。残りの60％は、 de novo変異の結果であり、子供は原因遺伝子に新しい変異を持ち、どちらの親からもそれを受け継いでいません。^{[12] [29]}この疾患の結果は、家族間および家族内のばらつきが生じます。これは、罹患した子供が生まれた場合、親が診断されていない軽度の疾患を持っている可能性があるため、罹患遺伝子が存在するかどうかを判断するために両親を調査することが重要であることを示唆しています。この場合、別の罹患した子供が生まれるリスクは50％です。両親が罹患遺伝子を持っていない場合、再発リスクは低いようです。^[26]次の世代では、臨床症状の重症度が増加します。^[21]

TCSの原因となる主な遺伝子の変異は、絨毛膜絨毛採取や羊水穿刺で検出できます。まれな変異はこれらの方法では検出されない場合があります。超音波検査は妊娠後期の頭蓋顔面異常を検出するために使用できますが、軽度の症例は検出できない可能性があります。^[12]

TCSは、身体検査で特徴的な症状が認められることから最初に疑われることが多い。しかし、TCSの臨床所見は他の疾患と類似しており、診断が困難である。^[30] OMENS分類は、疾患を鑑別するための包括的かつ段階的なアプローチとして開発された。この頭字語は、眼窩非対称、下顎低形成、耳介変形、神経発達、軟部組織疾患という5つの異なる異形症状を表している。^[31]

軌道対称性

• O0: 通常の軌道サイズ、位置
• O1: 眼窩の大きさの異常
• O2: 異常な眼窩位置
• O3: 眼窩の大きさと位置の異常

下顎骨

• M0: 正常な下顎
• M1: 下顎が小さく、下顎枝が短い関節窩
• M2: 枝が短く、異常な形状をしている

1. 2A:解剖学的に許容される位置にある関節窩
2. 2B: 下顎関節（TMJ）、内側、前方への変位、顆頭の著しい低形成

• M3: 顎下枝、関節窩、顎関節が完全に欠損している

耳

• E0: 正常な耳
• E1: 軽度の低形成とカップ形成があるが、すべての構造が存在している
• E2: 外耳道の欠損と耳介のさまざまな低形成
• E3: 小葉の位置異常で耳介が欠損しており、小葉遺残は通常下方前方に偏位している

顔面神経

• N0:顔面神経障害なし
• N1: 上顔面神経障害（側頭枝または頬骨枝）
• N2: 下顔面神経障害（頬側、下顎側、頸側）
• N3: すべてのブランチが影響を受ける

軟部組織

• S0: 軟部組織または筋肉の欠損なし
• S1: 組織または筋肉のわずかな欠損
• S2: 中程度の組織または筋肉の欠損
• S3: 重度の組織または筋肉の欠損

TCSの診断を確認するためにいくつかの技術が用いられる。^{[30] [32]}

オルソパントモグラム（OPG）は、上顎と下顎のパノラマ歯科X線写真です。耳から耳までの2次元画像を表示します。特にOPGは、モノまたはダブルディストラクター治療中の正確な術後フォローアップと骨成長のモニタリングに役立ちます。そのため、OPGでTCSの特徴の一部を確認できますが、顎の異常のみを示すのではなく、TCSの異常のスペクトル全体を網羅するより優れた技術が使用されています。^[30]

放射線学的評価の別の方法は、頭部全体のX線画像を撮影することです。TCSの側面頭部X線測定写真では、頬骨、下顎骨、乳様突起などの顔面骨の形成不全が見られます。^[30]

最後に、後頭骨のレントゲン写真は頬骨弓の形成不全や不連続性を検出するために使用されます。^[32]

薄いスライスを使用した側頭骨 CT では、外耳道の狭窄や閉鎖の程度、中耳腔の状態、耳小骨の欠損または形成異常、原始的耳小骨、蝸牛不全などの内耳の異常を診断できます。VRT と骨および皮膚表面処理による 2 次元および 3 次元 CT 再構成は、下顎および外耳再建手術のより正確なステージングと 3 次元計画に役立ちます。^{[引用が必要]}

トリーチャー・コリンズ症候群と類似した特徴を持つ疾患は他にもある。鑑別診断では、先端顔面異骨症を考慮する必要がある。顔面の外観はトリーチャー・コリンズ症候群に似ているが、患者にはさらに四肢の異常も現れる。これらの疾患の例としては、ネーガー症候群や ミラー症候群などがある。^[3]

鑑別診断では、眼耳脊椎スペクトラムも考慮する必要があります。一例として、主に耳、口、下顎の発達に影響を与える半側顔面小人症が挙げられます。この異常は両側に発生する可能性があります。このスペクトラムに属する別の疾患はゴールデンハー症候群で、脊椎異常、眼瞼上皮腫、顔面変形が含まれます。^[33]

TCS 患者の治療には、複数の分野の専門家の介入が必要になる場合があります。主な懸念事項は、下顎低形成と舌による下咽頭閉塞の結果としての呼吸と摂食です。適切な気道を確保するために気管切開が必要になる場合があり、 ^{[34]気道を保護しながら適切なカロリー摂取を確保するために}胃瘻が必要になることもあります。顔面の矯正手術は、発達状態に応じて定められた年齢で行われます。^[35]

本ガイドラインの概要:

• 口蓋裂がある場合、修復は通常9～12ヶ月齢で行われます。手術前には口蓋プレートを装着した状態で睡眠ポリグラフ検査が必要です。これにより術後の状況を予測し、手術後に睡眠時無呼吸症候群（OSAS）が発生する可能性について洞察を得ることができます。 ^{[11] [36] [37]}
• 難聴は、骨伝導増幅、言語療法、言語/発話障害を回避するための教育的介入によって治療されます。骨伝導補聴器は、耳の異常を持つ人々のための代替手段です。^[38]
• 頬骨および眼窩再建は、頭蓋眼窩頬骨が完全に発達した時点、通常は5～7歳で行われる。小児では、自家骨移植が主に用いられる。この移植と組み合わせて、再建の最適な結果を得るために眼窩周囲領域に脂肪注入を行うことができる。^[要出典]下眼瞼コロボーマの再建には、筋皮弁の使用が含まれ、これを持ち上げて眼瞼欠損を閉じる。^[39]
• 外耳再建は通常、患者が少なくとも 8 歳になったときに行われます。場合によっては、外耳道や中耳も治療されることがあります。
• 上顎骨再建術の最適な年齢については議論があるが、2004年時点では以下の分類が用いられている: ^[11]
  1. タイプI（軽症）およびタイプIIa（中等症）13～16歳
  2. 骨成熟時のタイプIIb（中等度から重度の奇形）
  3. タイプIII（重症）6～10歳
• 歯が生えてくる間は、異常が起きないように矯正歯科医の監視下に置く必要があります。歯の脱臼や歯の過剰成長などの異常が見られた場合は、できるだけ早く適切な処置を講じることができます。^[20]
• 矯正治療は通常16歳以降に行われます。この時点ではすべての歯が生えそろい、顎と歯列は成熟しています。OSASが検出された場合は、上気道の内視鏡検査で閉塞レベルが判定されます。下顎を前進させることは呼吸と美観の両方を改善する効果的な方法ですが、顎形成術では輪郭のみが復元されます。^[11]
• 鼻の再建が必要な場合は、通常、顎矯正手術後、18歳以降に行われます。^[11]
• 顔面の軟部組織の輪郭は、顔面骨格の成熟により、一般的には年齢を重ねてから修正が必要になります。遊離皮弁移植などの顕微手術法の使用により、顔面の軟部組織の輪郭の修正が改善されました。^[40]顔面の軟部組織の輪郭を改善する別の技術は、脂肪充填です。例えば、脂肪充填はまぶたの再建に使用されます。^[39]

トリーチャー・コリンズ症候群の難聴は、外耳と中耳の構造の変形によって引き起こされます。難聴は一般的に両耳に起こり、伝導音は50～70dB程度低下します。耳介が正常で外耳道が開いている場合でも、耳小骨連鎖が奇形になっていることがよくあります。^[41]

TCSの子供の外耳道を外科的に再建し、聴力を改善しようとする試みは、良い結果をもたらしていない。^[42]

骨伝導補聴器（BAHA）や従来の骨伝導補聴器を用いた聴覚リハビリテーションは、外科的再建よりも優れていることが証明されている。 ^[38]

この障害は、不安、うつ病、社会恐怖症、身体イメージに関する悩みなど、多くの心理的症状を伴うことがあります。この障害を持つ人は、特に若いときに差別、いじめ、悪口を経験することもあります。多職種チームと親のサポートには、これらの問題も含める必要があります。^[43]

TCSはヨーロッパでは出生5万人に1人の割合で発生します。^[44]世界的には、出生1万人から5万人に1人の割合で発生すると推定されています。^[12]

この症候群は、1900年にその本質的な特徴を記述した英国の外科医兼眼科医のエドワード・トリーチャー・コリンズ（1862年 - 1932年）にちなんで名付けられました。 ^{[7] [8] [45]} 1949年に、アドルフ・フランチェシェッティとデビッド・クラインは、独自の観察に基づいて同じ症状を下顎顔面異骨症として記述しました。下顎顔面異骨症という用語は、臨床的特徴を説明するために使用されます。^[46]

1977年7月、トリーチャーコリンズ症候群の患者の外見を部分的に矯正できる新しい整形手術技術を説明したニューヨークタイムズの記事が広く流布され、この病気に対する認知度が高まりました。 ^[47]

ボブ・サゲットはコメディアンとしてのキャリアを始める前に、トリーチャー・コリンズによる顔面再建手術を受けた甥の体験を記録した「アダムの目を通して」という短編ドキュメンタリーを制作し、この映画は学生アカデミー賞を受賞した。^[48]

この障害は、テレビ番組「NIP/TUCK マイアミ整形外科医」のエピソード「ブルー・モンデ」で取り上げられた。 ^[49] TLCの「Born Without a Face」^[50]では、この症候群の医学史上最も重篤な症例で生まれ、顔の骨の30%～40%を欠損しているジュリアナ・ウェットモアが取り上げられている。^[50]

2010年、BBCスリーの ドキュメンタリー「 Love Me, Love My Face」^[51]で、この病気を持つジョノ・ランカスターという男性のケースを取り上げました。2011年、BBCスリーは再びジョノを取材し、彼とパートナーのローラが家族を作ろうとする旅を「 So What If My Baby Is Born Like Me?」^[52]で取り上げました。これはBBCスリーの子育てに関する番組シーズンの一部として初めて放送されました。^[53]最初の映画は、2番目の映画がBBCスリーで最初に放送される少し前にBBCワンで再放送されました。ランカスターの3番目のBBCスリーの映画「 Finding My Family on Facebook 」は養子縁組を取り上げており、2011年に放送されました。 ^[54] ランカスターがこの病気と共に生きることについての回想録「Not All Heroes Wear Capes」^[55]は2023年に出版されました。

RJ・パラシオの児童小説『ワンダー』では、トリーチャー・コリンズ症候群の子供が主人公である。^{[56] 2017年11月には、}ジュリア・ロバーツ、オーウェン・ウィルソン、ジェイコブ・トレンブレイ主演の『ワンダー』の映画化作品が公開された。 ^{[57] [58]}

ドラマ映画『ハッピーフェイス』（2018年）に出演するアリソン・ミッドストッケ^[59]は、この病気を患う女優であり活動家である。

• 第一弓症候群
• フランチェッチェッティ・クライン症候群
• 頭蓋顔面症候群による難聴