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| エイリアス | OCLN、BLCPMG、PPP1R115、オクルディン、PTORCH1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602876; MGI : 106183;ホモロジーン: 1905;ジーンカード：OCLN; OMA :OCLN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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オクルディンは、上皮細胞と内皮細胞のバリアの透過性を調節する膜貫通タンパク質です。上皮細胞において、タイトジャンクションに局在する 65 kDa の膜貫通タンパク質として初めて同定されました。[5]クローディンやゾヌラオクルデンス-1 (ZO-1)とともに、オクルディンはタイトジャンクションの主要タンパク質であると考えられてきました。タイトジャンクションの形成、維持、機能を制御することが示されていたにもかかわらず、その正確な作用機序は不明のままであり、その作用のほとんどは当初、選択的リン酸化に続く構造変化と酸化還元感受性二量体化に起因するものでした。 [6] [7] [8]しかし、オクルディンは上皮細胞や内皮細胞に存在するだけでなく、タイトジャンクションを持たないが非常に活発な代謝を行う細胞、すなわち周皮細胞、[9]ニューロンやアストロサイト、[10]オリゴデンドロサイト、[11]樹状細胞、[12]単球/マクロファージ[13]リンパ球、[14]心筋にも大量に発現していることを示す証拠が積み重なってきています。[15]分子モデリングを使用し、ヒト細胞での生化学実験や生細胞実験に裏付けられた最近の研究では、オクルディンがグルコースの取り込み、ATP の生成、遺伝子発現などの細胞代謝の重要な側面に影響を及ぼす NADH オキシダーゼであることが実証されています。[16]さらに、ヒト細胞中のオクルディン含有量を操作すると、グルコーストランスポーターの発現に影響を与えることができ、[16] NFkBのような転写因子やサーチュインのようなヒストン脱アセチル化酵素の活性化が起こり、実験室条件下では感染したヒトマクロファージにおけるHIV複製率を低下させることができることが証明されています。[9]
遺伝子の位置
ヒトでは、5番染色体の長腕（q）のq13.1に位置するOCLN 遺伝子[17] [18]によってコードされています。標準遺伝子は65,813塩基対の長さで、69,492,292塩基対から69,558,104塩基対に及びます。[19]その産物は522アミノ酸長です。
タンパク質構造
オクルディンの構造は 9 つのドメインに分けられます。これらのドメインは 2 つのグループに分かれています。ドメインのうち 5 つは細胞内と細胞外にあります。これらの 5 つのドメインは、タンパク質の 4 つの膜貫通ドメインによって分離されています。9 つのドメインは次のとおりです。
- N末端ドメイン（66アミノ酸）
- 膜貫通ドメイン 1 (23 aa)
- 細胞外ループ1 (46 aa)
- 膜貫通ドメイン2 (25 aa)
- 細胞内ループ（10アミノ酸）
- 膜貫通ドメイン3 (25 aa)
- 細胞外ドメイン 2 (48 aa)
- 膜貫通ドメイン4 (22 aa)
- C末端ドメイン（257 aa）
C末端ドメインは、タイトジャンクションバリア機能の正しい組み立てに必要であることが実験的に示されています。[20] C末端はまた、ジャンクションプラークのいくつかの細胞質タンパク質と相互作用し、細胞生存を担うシグナル伝達分子と相互作用します。[21]オクルディンのN末端は、実験的にタイトジャンクションの密閉/バリア特性への関与に関連付けられています。[21]細胞外ループは細胞間透過性の調節に関与していると考えられており、2番目の細胞外ループはタイトジャンクションでのオクルディンの局在に関与していることが示されています。[21]
関数
オクルディンはタイトジャンクション機能において重要なタンパク質である。研究により、オクルディンはタイトジャンクションの組み立てに重要であるというよりは、タイトジャンクションの安定性とバリア機能に重要であることがわかっている。実際、オクルディンとその相同体であるトリセルリンを欠くMDCK細胞は、タイトジャンクション鎖ネットワークの複雑さが減り、バリア機能が損なわれている。[22]さらに、マウスからオクルディン発現を奪った研究では、いくつかの上皮組織で形態学的安定性が示されたが、胃上皮の慢性炎症と過形成、脳の石灰化、精巣萎縮、唾液腺の直管細胞の細胞質顆粒の喪失、緻密骨の菲薄化も見られた。オクルディン欠損に対するこれらのマウスの表現型反応は、オクルディンの機能が考えられていたよりも複雑であり、さらなる研究が必要であることを示唆している。[23]
がんにおける役割
オクルディンはタイトジャンクションのバリア特性を維持する上で重要な役割を果たしている。したがって、オクルディンの変異または欠損は、癌の転移を防ぐ上で重要なバリアである上皮の漏れを増加させる。オクルディンの喪失または異常な発現は、乳癌組織における浸潤の増加、接着の低下、タイトジャンクション機能の大幅な低下を引き起こすことがわかっている。さらに、転移性疾患の患者はオクルディンのレベルが著しく低いことが示されており、これはオクルディンの喪失およびそれによるタイトジャンクションの完全性の喪失が乳癌の転移の発達において重要であることを示唆している。[24]
オクルディンはアポトーシスにおいても重要な役割を果たしている。オクルディンのC末端は細胞生存シグナルの受信と伝達に重要である。標準細胞では、オクルディンやその他のタイトジャンクションタンパク質の喪失または破壊は、外因性経路を介してアポトーシスの開始につながる。[25]癌細胞におけるオクルディンの高レベル発現に関する研究では、オクルディンがいくつかの重要な癌増殖特性を緩和することが示された。オクルディンの存在は、細胞の侵襲性と運動性を減らし、アポトーシス因子に対する細胞の感受性を高め、癌細胞の腫瘍形成と転移を低下させた。具体的には、オクルディンはRaf1誘導性腫瘍形成に対して強力な阻害効果を有する。それでも、オクルディンが癌の進行を防ぐ正確なメカニズムは不明であるが、癌の進行はオクルディンの喪失またはOCLN遺伝子のサイレンシングに関連していることが示されている。[26]
疾患の関連性
オクルディン調節の破壊は、多くの疾患の重要な側面です。オクルディンのダウンレギュレーションを防止および/または逆転させる戦略は、重要な治療目標となる可能性があります。オクルディンの変異は、単純回転および多小脳回を伴う帯状石灰化 (BLC-PMG) の原因であると考えられています。BLC-PMG は、常染色体劣性神経疾患です。
インタラクション
オクルディンはタイトジャンクションタンパク質2、[27] [28] [29] YES1 [30]およびタイトジャンクションタンパク質1（ZO-1）と相互作用することが示されている。 [31] [32]
参考文献
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