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| エイリアス | ADAM10、AD10、AD18、CD156c、HsT18717、MADM、RAK、kuz、CDw156、ADAM メタロペプチダーゼ ドメイン 10 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602192; MGI : 109548;ホモロジーン: 865;ジーンカード：ADAM10; OMA :ADAM10 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ADAM10エンドペプチダーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.24.81 | ||||||||
| CAS番号 | 193099-09-1 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン含有タンパク質10は、 ADAM10、CDw156、CD156cとしても知られ、ヒトではADAM10遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]
関数
ADAMファミリーのメンバーは、ユニークな構造を持つ細胞表面タンパク質であり、潜在的な接着ドメインとプロテアーゼ ドメインの両方を持っています。ADAMメタロペプチダーゼの総称であるシェダーゼは、主に細胞表面で膜タンパク質を切断する働きをします。切断されると、シェダーゼは位置と機能が変化し、可溶性のエクトドメインを放出します。[6] [7] [8]
単一のシェダーゼはさまざまな物質を「切断」しますが、複数のシェダーゼが同じ基質を切断して異なる結果をもたらすこともあります。この遺伝子は、TNF-αやE-カドヘリンを含む多くのタンパク質を切断するADAMファミリーのメンバーをコードしています。[5]
ADAM10（EC#: 3.4.24.81）はシェダーゼであり、ペプチド加水分解反応に対して広い特異性を持っています。[9]
ADAM10は、2つの細胞表面の間に形成されたエフリン/エフリン複合体内のエフリンを切断する。エフリンが反対側の細胞から遊離すると、エフリン/エフリン複合体全体がエンドサイトーシスされる。このトランスでの切断はこれまで示されていなかったが、他の切断イベントに関与している可能性が高い。 [10]
ニューロンにおいて、ADAM10は最も重要な酵素であり、アミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解処理のためのα-セクレターゼ活性を有する。[11] ADAM10はADAM17とともに、骨髄細胞2上に発現する誘発受容体（ TREM2 ）の細胞外ドメインを切断し、神経変性の脳脊髄液（CSF）および血清バイオマーカーとして提案されている可溶性TREM2（sTREM2）を生成する。[12]
ADAM10はADAMタンパク質の最も祖先のサブファミリーであるサブファミリーAに属し、マミエロ藻綱の動物、襟鞭毛藻類、真菌、緑藻類のすべての主要グループに共有されています。[13]
構造
ADAM10 の全体構造を示す結晶学的 X 線回折分析は発表されていないが、この技術を使用して 1 つのドメインが研究されている。ディスインテグリンおよびシステインに富むドメイン (右図) は、生体内でのプロテアーゼ活性の調節に重要な役割を果たしている。最近の実験的証拠は、活性部位とは異なるこの領域が酵素の基質特異性を担っている可能性があることを示唆している。このドメインは酵素の基質の特定の領域に結合し、特定の基質タンパク質の明確に定義された場所でペプチド結合加水分解が起こるようにすることが提案されている。[14]
ADAM10の活性部位は配列解析によって特定されており、ヘビ毒メタロプロテインドメインファミリーの酵素と同一である。触媒活性ADAMタンパク質のコンセンサス配列はHE XG H NLGXX H Dである。ADAM10と同じ活性部位配列を持つADAM17の構造解析では、この配列の3つのヒスチジンがZn 2+原子に結合し、グルタミン酸が触媒残基であることが示唆されている。[15]
触媒メカニズム
ADAM10の正確なメカニズムは十分に研究されていないが、その活性部位はカルボキシペプチダーゼAやサーモリシンなどのよく研究されている亜鉛プロテアーゼの活性部位と相同性がある。したがって、ADAM10はこれらの酵素と同様のメカニズムを利用していると考えられている。亜鉛プロテアーゼでは、主要な触媒要素はグルタミン酸残基とヒスチジン残基に配位したZn 2+イオンであることが確認されている。[16]
提案されたメカニズムは、グルタミン酸による水分子の脱プロトン化から始まります。結果として生じた水酸化物は、ペプチド骨格のカルボニル炭素への求核攻撃を開始し、四面体中間体を生成します。このステップは、Zn 2+による酸素からの電子引き抜きと、それに続く亜鉛による中間体状態の酸素原子の負電荷の安定化によって促進されます。電子が酸素原子から下に移動して二重結合を再形成すると、四面体中間体は崩壊し、グルタミン酸残基による-NHのプロトン化を伴う生成物になります。[16]
臨床的意義
脳疾患
ADAM10は、樹状突起棘の形成、成熟、安定化に関与する分子メカニズムの調節、およびグルタミン酸シナプスの分子組織の調節において重要な役割を果たしている。その結果、ADAM10活性の変化は、自閉症スペクトラム障害などの神経発達障害からアルツハイマー病などの神経変性疾患に至るまで、さまざまな種類のシナプトパシーの発症と密接に相関している。[17]
マラリア
Plasmodium falciparumマラリア原虫の表面にあるさまざまなタンパク質は、侵入者が赤血球に結合するのを助けます。しかし、宿主の血球に付着すると、寄生虫は細胞への侵入を妨げる「粘着性」表面タンパク質を脱ぎ捨てる必要があります。この例では特に PfSUB2 と呼ばれる Sheddase 酵素は、寄生虫が細胞に侵入するために必要であり、これがないと寄生虫は死にます。研究によると、Sheddase は寄生虫の先端近くの細胞区画に蓄えられ、そこから放出されます。表面に着くと、酵素はモーターに付着し、前方から後方に往復して粘着性表面タンパク質を解放します。これらのタンパク質が除去されると、寄生虫は赤血球に侵入します。侵入全体は約 30 秒間続きますが、この ADAM メタロペプチダーゼがなければ、マラリアは赤血球に侵入できません。[18]
乳癌
低用量のハーセプチンと併用すると、選択的ADAM10阻害剤はHER2過剰発現細胞株の増殖を減少させますが、ADAM10を阻害しない阻害剤は効果がありません。これらの結果は、ADAM10がHER2の排出の主な決定因子であることと一致しており、その阻害は乳がんやHER2シグナル伝達が活発な他のさまざまながんの治療に新たな治療法を提供する可能性があります。[19]
この遺伝子産物がタンパク質AP2と結合して神経シナプスに存在することは、アルツハイマー病患者の海馬ニューロンで増加していることが観察されている。[20]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザにおける ADAM10 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける ADAM10 ヒト遺伝子の詳細。
- PDBe-KBのUniProt : O14672 (ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン含有タンパク質 10)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
