ポリシアル酸

ポリシアル酸は、神経細胞接着分子(NCAM)に生じる珍しい翻訳後修飾です。ポリシアル酸は、かなり陰イオン性です。この強い負電荷により、この修飾はタンパク質の表面電荷と結合能力を変化させる能力を持ちます。シナプスでは、NCAM のポリシアル化により、隣接する膜上の NCAM への結合能力が妨げられます。

ポリシアリン酸（ポリシア）は、α2,8-およびα2,9-グリコシド結合したシアリン酸残基のモノマー単位が直線的に繰り返されるポリマーです。シアリン酸は、カルボキシル化された9炭素糖、2-ケト-3-デキソキシ-D-グリセロ-ノノン酸を指します。^[1]この糖の珍しい特性は、しばしばポリシアに重合することです。これは、モノマーをグリカンの非還元末端に結合させることによって達成されます。これは主にNeu5Acサブユニットで構成されています。^[2]これはポリアニオン性でかさばっており、中心分子に到達する能力がほとんどありません。ポリシアは、脊椎動物でのシグナル伝達や、修飾を引き起こすいくつかの糖タンパク質および糖脂質の細胞表面で役立ち、ポリシアの機能は重合度にほぼ直接関係していることが最近判明しました。^[2]ユニットの数は8から400を超える範囲に及びます。この幅広い範囲により、異なる細胞を接着する能力、細胞の移動、シナプス形成を支援する能力、および神経細胞のモデリングと形成による神経細胞の接着を制御する能力に違いが生じます。^[3]ポリシアル酸の最も重要な役割は、いくつかのタンパク質の翻訳後修飾であり、主なものはNCAMです。^[4]ポリシアル酸は接着分子に結合してその接着特性を抑制し、細胞の移動と細胞間の関係を細かく制御できるようにします。これは、ポリシアル酸のかさばったポリアニオン特性によって引き起こされます。

ヒトの体は自然にポリシアノシアル酸を生成し、それをさまざまなタンパク質に結合させます。これは、糖タンパク質のα2,3-またはα2,6-末端にポリシアノシアル酸を結合させることによって行われます。スレオニンを介したO結合型グリコシル化、またはアスパラギンを介したN結合型グリコシル化が採用されています。このポリシアノシアル酸結合は、NCAM、E-セレクチンリガンド1（ESL-1）、C-Cケモカイン受容体タイプ7（CCR7）、シナプス細胞接着分子-1（SynCAM-1）、ニューロピリン-2（NRP-2）、ヒトの乳汁中に存在するCD36スカベンジャー受容体、および電圧感受性ナトリウムチャネルのαサブユニットなどのタンパク質に見られます。^{[2]ポリシアノシアル酸の合成は、}ゴルジ体膜にあるタイプII膜貫通タンパク質のα2,8-シアリルトランスフェラーゼ（ST8Sia）によって酵素的に形成されます。^[2] ST8Siaは、CMP-シアリン酸供与体を介してグリカンの末端に、必要に応じてさまざまな長さのシアリン酸を付加することでこれを実現します。長さはポリシアリルトランスフェラーゼ酵素の発現によって広範囲に制御され、再びポリシアリルの機能を制御します。

ポリシアニンは、1957年にバリー氏とゲーベル氏によって大腸菌K-235で発見されました。^[1] 大腸菌は莢膜を持つグラム陰性細菌で、バリー氏とゲーベル氏はこれを研究し、ポリシアニンを特定し、コロミン酸と名付けました。この発見に続いて、グリカンが豊富な他の複数の細菌莢膜にポリシアニンが含まれることが発見されました。これには、1975年の髄膜炎菌の血清群BとCが含まれます。これは、最初の効果的な免疫化学プローブの1つであるウマ抗ポリシアニンポリクローナル抗体を使用して行われました。抗ポリシアニン抗体はタンパク質や細胞上のポリシアを見つけるために使用されたため、これは革命的でした。 2013年には、マンハイミア・ヘモリチカA2、モラクセラ・ノンリキファシエンス、大腸菌K92が発見された。 ^[1]カプセルにポリシアニンが含まれているため、多くの科学者が、標的にするのが非常に難しいことで知られるこれらの特定の細菌に対するワクチンを生成しようと試みてきた。しかし、α2,8-ポリシアニンはヒトによって自然に生成されるため、その成功は数え切れないほどである。もう1つの問題は、細菌に含まれるポリシアニンは、強力で一貫した免疫反応を生み出さないことである。^[1]

ポリシアル酸検出の別の方法は、蛍光による分子標識に依存しています。1998年に開始されたこのプロセスでは、α2→8結合N-アシルノイラミン酸（Neu5Acyl）を過ヨウ素酸酸化にさらして末端を酸化させ、中間部分はそのままにします。この曝露後にC _{9化合物が観察された場合、ポリシアル酸の存在を示します。これらを番号付けする方法は、C 7}とC ₉に1,2-ジアミノ-4,5-メチレンジオキシベンゼン（DMB）標識を付けて過ヨウ素酸酸化した後、陰イオン交換クロマトグラフィーによって行います。ポリシアル酸には多くの異なる構造があることが知られており、この蛍光標識が登場するまではこれらを認識して検出することは困難でした。そのため、この蛍光標識は非常に有利です。^[1]

ポリシアル酸は、多くの自然なヒト機能に関与している。主な例としては、膜、ニューロンシグナル伝達、免疫システム、好中球細胞外トラップ形成、マクロファージおよびミクログリア機能などがある。まず、ポリシアル酸は、さまざまな要因との相互作用により膜を修正する。これらには、ポリアニオン性ポリシアル酸と主に負に帯電したグリコカリックスとの間の反発力が含まれる可能性がある。^[2] これらの相互作用により、膜は他の細胞と相互作用する能力、表面電荷分布、膜間相互作用、pH、および膜電位が編集される。膜からポリシアル酸を除去する前後で水和と電荷が観察され、細胞間距離が25%減少したことが観察された。^[2]これは、ポリシアル酸の抗接着特性によるものである。ポリシアル酸は反発相互作用だけを行うのではなく、 NCAMなどの脂質ラフトには正電荷分子が存在する。ポリシアノシアル酸とNCAMの相互作用は、出会うと組成が変化するため、NCAMのシグナル伝達能力に大きく影響します。ポリシアノシアル酸が関与する他のニューロンシグナル伝達には、脳由来神経栄養因子（BDNF）や線維芽細胞増殖因子2（FGF2）などがあります。ほぼ同じメカニズムで、ポリシアリル化の作用により、静電相互作用を介してBDNFまたはFGF2複合体が発生します。これにより、ポリシアノシアル酸とこれらの複合体が結合し、ポリシアノシアル酸がリザーバーになります。次に、ポリシアノシアル酸はニューロトロフィンの濃度を調節します。ニューロトロフィンは拡散できないため、シグナル伝達がより効率的になります。ポリシアノシアル酸は免疫細胞の表面にも見られます。タンパク質の一部は知られていますが、多くは知られておらず、メカニズムはまだ研究中です。しかし、ポリシアノシアル酸は免疫系の調節機能に関与し、侵入者からの保護や損傷した組織への反応につながることがわかっています。^[2]ポリシアノシアル酸は、外来侵入者の存在下での体の反応機能であるNETosisに関与しています。これは好中球の意図的な死です。ポリシアは、この標的細胞死が健康で影響を受けていない細胞を殺さないこと、また抗菌特性を持つことを保証します。これは、ポリシアが好中球を取り囲む別の抗菌分子であるラクトフェリンに結合することによって行われます。ポリシアの結合により、細胞膜の周囲にラクトフェリンのより密な殻が形成されます。^{[2]ポリシアはシグレック11と結合し、}エクソソームを介してミクログリアの調節を可能にします。これは、ポリシアニンがシグレック11と結合すると神経変性が遅れ、神経炎症が抑制されることを示しています。ポリシアニンはマクロファージの炎症も抑制します。ポリシアニンは腫瘍壊死因子（TNF）の発現を抑制することが分かりました。^[2]