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| ヒルシュスプルング病 | |
|---|---|
| その他の名前 | 無神経節性巨大結腸症、先天性巨大結腸症、先天性腸無神経節症[1] |
 | |
| ヒルシュスプルング病の組織病理学では、粘膜に異常なアセチルコリンエステラーゼ（AchE）陽性神経線維（茶色）がみられる。 | |
| 専門 | 医学遺伝学 |
| 症状 | 便秘、嘔吐、腹痛、下痢、成長の遅れ[1] |
| 合併症 | 腸炎、巨大結腸症、腸閉塞、腸穿孔[1] [2] |
| 通常の発症 | 生後2ヶ月[1] |
| 種類 | ショートセグメント、ロングセグメント[1] |
| 原因 | 遺伝的[1] |
| リスク要因 | 家族歴[1] |
| 診断方法 | 症状に基づいて生検[3] |
| 鑑別診断 | 慢性偽性腸閉塞、胎便性イレウス[2] |
| 処理 | 手術[2] |
| 頻度 | 新生児5,000人に1人[1] |
ヒルシュスプルング病（HDまたはHSCR）は、腸の一部から神経が欠損している先天異常です。[ 1 ] [ 3 ]最も顕著な症状は便秘です。[1]その他の症状としては、嘔吐、腹痛、下痢、成長の遅れなどがあります。[1]ほとんどの子供は出生後すぐに兆候や症状が現れます。しかし、乳児期または幼児期以降に診断される子供もいます。[4] [5]ヒルシュスプルング病の子供の約半数は、生後1年以内に診断されます。[4]合併症には、腸炎、巨大結腸、腸閉塞、腸穿孔などがあります。[1] [2]
この疾患は単独で発生することもあれば、ダウン症候群やワールデンブルグ症候群などの他の遺伝性疾患と関連して発生することもある。[1] [2]孤立性症例の約半数は特定の遺伝子変異に関連しており、約20％は家族内で発生する。[1]これらの一部は常染色体優性遺伝で発生する。[1]残りの症例の原因は不明である。[1]それ以外は正常な両親にこの疾患を持つ子供が1人いる場合、次の子供が罹患するリスクは4％である。[2]この疾患は、腸のどの程度が罹患しているかによって、短節型と長節型の2つの主なタイプに分けられる。[1]まれに、小腸も罹患することがある。[2]診断は症状に基づいて行われ、生検によって確認される。[3]
治療は一般的に、腸の患部を切除する手術によって行われます。[2]最も頻繁に行われる外科手術は「プルスルー」として知られています。 [3]場合によっては、腸移植が推奨されることもあります。[2]ヒルシュスプルング病は、新生児の約5,000人に1人に発生します。[1]男性の方が女性よりも多く発症します。[1]この病気は、1691年にオランダの解剖学者フレデリック・ルイシュによって初めて記述されたと考えられており、 [6] 1888年にデンマークの医師ハラルド・ヒルシュスプルングが記述したことにちなんで命名されました。 [7] [8]
兆候と症状
ヒルシュスプルング病は出生直後に診断されることが多いが、巨大結腸症の存在や、出産後48時間以内に最初の便（胎便）を排泄できなかったことなどにより、成人期まで発症することもある[9]。通常、90％の赤ちゃんは24時間以内に最初の便（胎便）を排泄し、99％は48時間以内に排泄する。[10]
新生児の他の兆候や症状には、腹部の膨張、嘔吐（緑色または茶色の嘔吐物）、鼓腸などがあります。年長児の場合、他の兆候や症状には、慢性便秘、鼓腸、腹部の膨張、疲労、発育不全などがあります。[11]
その他の症状としては、嘔吐、便秘、哺乳不良、無気力、下痢などの腸穿孔の症状がある。腸閉塞の症状としては、胆汁の嘔吐や腹部膨満などがある。生後36～48時間経過しても排便がない場合は、ヒルシュスプルング病を疑うべきである。また、坐薬、直腸検査、浣腸を行った後にのみ排便がある場合にも、ヒルシュスプルング病の疑いが高まる可能性がある。6か月間便秘治療に反応しない小児も、ヒルシュスプルング病の疑いがある。ヒルシュスプルング病の急性合併症である腸炎は、突然の発熱、腹部膨満、嘔吐、血便、または直腸検査後の爆発性ガスまたは便の放出を特徴とする。[12]
中には小児期になってから診断されるケースもありますが、通常は10歳までに診断されます。 [9]小児は便秘、便秘、腹部膨満を経験することがあります。[9]
関連症候群
ヒルシュスプルング病は、次のような多系統疾患の一部として現れることもある。[13]
- バルデ・ビードル症候群
- 軟骨毛髪低形成症[14]
- 先天性中枢性低換気症候群[15]
- MEN2 [16]
- モワット・ウィルソン症候群[17]
- スミス・レムリ・オピッツ症候群[18]
- 21トリソミー（ダウン症候群）[19]
- いくつかの形態のワールデンブルグ症候群
原因
この疾患は単独で発生することもあれば、ダウン症候群などの他の遺伝性疾患と関連して発生することもあります。[2]孤立性症例の約半数は特定の遺伝子変異に関連しており、約20％は家族内で発生します。[1]これらの一部は常染色体優性遺伝で発生します。[1]残りの症例の原因は不明です。[1]それ以外は正常な両親にこの疾患を持つ子供が1人いる場合、次の子供が罹患するリスクは4％です。[2]
遺伝学
いくつかの遺伝子と染色体上の特定の領域（遺伝子座）がヒルシュスプルング病と関連していることが示されているか、示唆されている[要出典]
RETプロトオンコゲンは、家族性症例と散発性症例の両方で最も高い割合を占めており、そのコード領域全体にわたって広範囲の変異が散在しています。[20]プロトオンコゲンは、 変異したり過剰発現したりすると癌を引き起こす可能性があります。[21]
リターン原癌遺伝子
RET は、胎児の発達中に消化管を通る神経堤細胞の移動を助けるタンパク質をコードする遺伝子です。これらの神経堤細胞は最終的に神経節と呼ばれる神経細胞の束を形成します。EDNRBは、これらの神経細胞を消化管に接続するタンパク質をコードします。したがって、これら 2 つの遺伝子の変異は、結腸の特定の神経線維の欠損に直接つながる可能性があります。研究によると、いくつかの遺伝子がヒルシュスプルング病に関連していることが示唆されています。[22]また、新しい研究では、 EDNRB の制御に関与するゲノム配列の変異が、これまで考えられていたよりもヒルシュスプルング病に大きな影響を与えていることが示唆されています。[要出典]
RET はさまざまな形で変異し、ダウン症候群と関連している。ヒルシュスプルング病の症例の 2% にダウン症候群が併存していることから、ヒルシュスプルング病とダウン症候群の両方に RETが深く関与している可能性がある。RETは、小児によく見られるタイプの癌である髄様甲状腺癌や神経芽腫とも関連している。これらの疾患はいずれも、一般集団よりもヒルシュスプルング病患者に多く見られる。RET が制御する機能の 1 つは、発達中の胎児の腸を通る神経堤細胞の移動である。ヒルシュスプルング病でRET変異が早期に発生するほど、疾患は重症化する。[出典が必要]
その他の遺伝子
ニューレグリン1 ( NRG1 ) とNRG3 ( NRG3 ) の一般的なDNA変異と稀なDNA変異は、それぞれ2009年[23]と2012年[24]に香港チームによってゲノムワイド関連研究を通じて初めて中国人患者の病気と関連していることが示されました。その後のアジア人および白人患者を対象とした研究で、香港大学による最初の発見が確認されました。これら2つの遺伝子の稀な変異と一般的な変異の両方が、さらに中国人、[25]、タイ人、韓国人、インドネシア人、スペイン人の患者で特定されています。これら2つの遺伝子は、腸管神経系の形成に役割を果たしていることが知られているため、少なくともいくつかの症例では、ヒルシュスプルング病の病理に関与している可能性があります。[要出典]
この疾患に関連するもう一つの遺伝子はNADPHオキシダーゼ、EFハンドカルシウム結合ドメイン5（NOX5）である。[26]この遺伝子は15番染色体の長腕（15q23）に位置する。[要出典]
病態生理学
正常な出生前発育の過程で、神経堤の細胞は大腸（結腸）に移動して、腸管壁の平滑筋層間にある筋層神経叢（アウエルバッハ神経叢）と、腸管壁の粘膜下層にある粘膜下神経叢（マイスナー神経叢）と呼ばれる神経ネットワークを形成します。ヒルシュスプルング病では、この移動が不完全で、結腸の一部に結腸の活動を調節するこれらの神経小体が欠損しています。影響を受けた結腸部分は弛緩できず、便を結腸に排出できず、閉塞を引き起こします。[27]
ヒルシュスプルング病の原因として最も広く受け入れられている説は、妊娠12週目に神経堤から発生する神経芽細胞の頭尾方向の移動に欠陥が生じることである。神経芽細胞の神経節細胞への分化の欠陥や腸内での神経節細胞の破壊の加速もこの疾患に寄与している可能性がある。[28]
腸管筋層と粘膜下神経叢における神経節細胞の欠損は、ヒルシュスプルング病でよく知られています。[9]ヒルシュスプルング病では、神経細胞が欠損した部分（無神経節）が狭窄し、腸の正常な近位部分が便で膨張します。この遠位結腸の狭窄と無神経節部分の弛緩不全は、一酸化窒素合成酵素を含む神経細胞の欠損によって引き起こされると考えられています。[9]
最もよく挙げられる特徴は神経節細胞の欠如です。特に男性では、75% の患者で結腸の末端 (直腸 S 状結腸) に神経節細胞がまったく存在せず、8% の患者では結腸全体に神経節細胞が存在しません。腸の拡大部分は近位部に見られ、狭窄した無神経節部分は遠位部、つまり腸の末端に近いところに見られます。神経節細胞の欠如により、影響を受けた領域の神経が持続的に過剰刺激され、収縮を引き起こします。[引用が必要]
馬における同等の病気は致死性白色症候群である。[29]
診断
確定診断は、遠位狭窄部の吸引生検によって行われます。[30]組織の組織学的検査では、神経節神経細胞の欠如が示されます。診断技術には、肛門直腸内圧測定、[31] バリウム注腸、および直腸生検が含まれます。吸引直腸生検は、ヒルシュスプルング病の診断における現在の国際的なゴールドスタンダードと考えられています。 [32]
放射線学的所見も診断に役立つことがあります。[33]腹部X線検査では、大腸に便がないことや、便が詰まって膨らんでいることがわかります。[34]シネアノグラフィー（肛門直腸領域を通過する造影剤の透視検査）は、影響を受けた腸のレベルを判断するのに役立ちます。[35]
処理
ヒルシュスプルング病の治療は、大腸の異常な部分を外科的に除去（切除）し、その後再吻合を行う。[要出典]
人工肛門
治療の第一段階は、可逆性人工肛門形成術でした。この方法では、大腸の健康な端を切断し、腹部の前面に開けた開口部に取り付けます。腸の内容物は腹部の穴から袋に排出されます。その後、患者の体重、年齢、状態が適切であれば、腸の「新しい」機能的な端を肛門に接続します。人工肛門なしで外科的切除と再吻合を行う最初の外科的治療は、1933 年にバーミンガムのベアード医師が1 歳の男児に対して行ったものでした。[引用が必要]
その他の手順
ヒルシュスプルング病の原因を発見したスウェーデン系アメリカ人外科医オーヴァル・スウェンソン（1909-2012）は、 1948年に初めてその外科的治療であるプルスルー手術を行った。 [36]プルスルー手術では、腸の機能部分を肛門につなげて結腸を修復する。プルスルー手術は、若い患者のヒルシュスプルング病の典型的な治療法である。スウェンソンが最初の手術を考案し、プルスルー手術は何度も改良されてきた。[37] '
現在、スウェンソン手術、ソアーヴェ手術、デュアメル手術、ボレイ手術など、いくつかの異なる手術方法が用いられている。[37]スウェンソン手術では、病変のある腸の一部を切除しない。ソアーヴェ手術は、イタリアの小児外科医フランコ・ソアーヴェ（1917-1984）にちなんで名づけられており結腸の外壁はそのまま残す。ボレイ手術は、アメリカの外科医スコット・ボレイ（1941年生まれ）が開発したもので、ソアーヴェ手術を少し改良したものなので、「ソアーヴェ・ボレイ手術」という用語が使われることもある。[38] [39] デュアメル手術は、フランスの小児外科医ベルナール・デュアメル（1917-1996）にちなんで名づけられており、外科用ステープラーを使用して、腸の良腸と悪腸を繋ぐ。[要出典]
排便コントロールが完全に得られない 15% の子供には、他の治療法があります。便秘は、下剤や高繊維食で改善できます。これらの患者では、深刻な脱水が生活習慣の大きな要因となっている可能性があります。排便コントロールの欠如は、回腸造瘻術で対処できます。回腸造瘻術は、結腸造瘻術に似ていますが、結腸ではなく小腸の末端を使用します。マローン順行性結腸浣腸 (ACE) も選択肢の 1 つです。[40]マローン ACEでは、チューブが腹壁を通って虫垂まで、または可能であれば結腸まで挿入されます。その後、腸を毎日洗浄します。[41] 6 歳の子供でも、自分でこの毎日の洗浄を行うことができます。[要出典]
下部腸管の障害部位が直腸下部に限定されている場合は、後直腸筋切除術などの他の外科手術が行われることがあります。 予後は症例の 70% で良好です。 術後の慢性便秘は、手術症例の 7 ～ 8% に見られます。 重篤な症状である術後腸炎は、手術患者の 10 ～ 20% に見られます。[引用が必要]
疫学
1984年にメリーランド州で行われた調査によると、ヒルシュスプルング病は出生10万人あたり18.6人に発症する。[42] 日本では、同様の割合で約5,000出生あたり1人（10万人あたり20人）で発症する。[43]女性よりも男性に多く（4.32：1）、非白人よりも白人に多い。[44] ヒルシュスプルング症例の9％はダウン症候群と診断された。[42]ほとんどの症例は患者が10歳になる前に診断される。[9]
歴史
ヒルシュスプルング病の最初の報告は1691年にさかのぼり、[45]オランダの 解剖学者 フレデリック・ルイシュによって記述されました。 [46]しかし、この病気は1888年にこの疾患で死亡した2人の乳児を初めて記述したデンマークの医師ハラルド・ヒルシュスプルングにちなんで名付けられました。[7] [8]
ヒルシュスプルング病は、神経節細胞と呼ばれる特定の神経細胞が欠損し、慢性便秘を引き起こす大腸の先天性疾患である。[47]ヒルシュスプルング病の患者では、筋層神経叢と粘膜下神経叢の両方が欠損している。[48]バリウム注腸検査はヒルシュスプルング病の診断の主流であるが、神経節細胞の欠如を示す直腸生検が唯一の確実な診断方法である。[要出典]
この病気の重要な遺伝学的発見に関する最初の出版物は、1992年にMartucciello Giuseppeらによって発表されました。著者らは、46、XX、del 10（q11.21 q21.2）核型に関連する全結腸無神経節症の患者の症例を記述しました。[49]ヒルシュスプルング病の主要遺伝子は、この染色体10領域で特定され、RETプロトオンコゲンでした。[50]
通常の治療は「プルスルー」手術で、神経細胞のある大腸の部分を引き抜いて、神経細胞のない部分に縫い付ける。[51]長い間、ヒルシュスプルング病は多因子疾患と考えられており、遺伝と環境の組み合わせが原因と考えられていた。しかし、1993年8月、ネイチャー・ジェネティクス誌に独立した2つのグループが発表した論文では、ヒルシュスプルング病は10番染色体の一部分にマッピングできると述べられた。[52] [53]
参照
- アカラシア
- イレウス、腸の蠕動筋の活動不全
- 腸管神経異形成
- ヒルシュスプルング病D型短指症
参考文献
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外部リンク
Scholia にはヒルシュスプルング病 (Q1343645) のプロファイルがあります。