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前頭鼻形成異常（FND）は、顔面中央部の先天性奇形です。[ 1 ] FNDの診断には、患者は以下のうち少なくとも2つの特徴を示す必要があります。眼間開離（両眼間の距離が増加）、鼻根部の幅が広い、鼻および/または上唇の垂直正中裂、鼻翼裂、鼻尖の奇形、脳瘤（脳が突出した頭蓋骨の開口部）、または額のV字型の毛髪パターン。[ 1 ] FNDの原因は不明です。FNDは散発性（ランダム）であると考えられており、複数の環境要因が症候群の可能性のある原因として示唆されています。しかし、一部の家族では複数のFND症例が報告されており、FNDの遺伝的原因が示唆されています。[ 2 ] [ 3 ]
FNDには複数の分類システムがあります。[ 4 ]これらの分類システムのいずれも、FNDの原因となる遺伝的要因を解明していません。しかし、それらはすべて個人の予後を判断する上で価値があります。以下の小見出しでは、最も一般的な分類について説明します。
これは、FNDの発生学的原因に基づいた分類です。
この分類はFNDの形態学的特徴に基づいており、様々な表現型を記述している。
これらの分類は両方とも表1でさらに詳しく説明されています。[ 4 ]
顔面中央部の奇形は、2つの異なるグループに分類できます。1つは眼間開離症のグループで、これにはFNDが含まれます。もう1つは眼間開離症（両眼間の距離が短い）のグループで、全前脳症（前脳の発達不全）が含まれます。[ 5 ]さらに、頭蓋顔面裂はTessier分類を使用して分類できます。各裂は0から14まで番号が付けられています。15種類の裂は、顔の解剖学的位置に基づいて4つのグループに細分化されます。[ 6 ]正中裂、傍正中裂、眼窩裂、外側裂。FNDは正中裂であり、Tessier 0/14に分類されます。
さらに、FNDに見られるその他の異常は、部位別に細分化することができます。これらの異常はいずれもFND症候群に特異的なものではありませんが、一般人口と比較してFND患者ではより頻繁に発生します。存在する可能性のある異常は以下のとおりです。
FNDに見られる顔面裂は垂直裂である。その重症度は様々である。軽症の場合は、眼間開離と正常な脳発達を伴うことが多い。[ 8 ]眼間開離がより重症の場合、または頭蓋外異常が発生する場合は、知的障害が生じる可能性が高くなる。[ 9 ]
正中線顔面裂はFNDの症状の1つです。これらの欠損は、妊娠19日目から21日目頃の胚発生の初期段階で発生します。欠損の原因は中胚葉の移動不全です。中胚葉は胚葉（同じ胚発生起源を持つ細胞の集まり）の1つです。この不全の結果、正中線顔面裂が形成されます。[ 5 ]
FNDのもう1つの症状は、V字型の生え際です。正常な状態では、目の周りの毛髪の成長は抑制されます。しかし、FNDでは、眼間距離の増加により、正中線でのこの抑制が妨げられます。これが、FND患者にいわゆる未亡人の峰（V字型の生え際）を引き起こします。[ 9 ] [ 10 ]
発生のごく初期段階で、顔と首が発達します。この発達は思春期まで続きます。器官は原基（発達の最も初期の段階にある組織）から発達します。顔と顎の構造の発達過程は、それぞれ異なる原基に由来します。
前頭鼻突起の形成は、レチノイン酸（ビタミンA代謝産物）の合成から始まる複雑なシグナル伝達システムの結果です。これは顔面外胚葉領域の形成に必要です。この領域は、前頭鼻突起の細胞増殖を刺激するシグナル伝達分子を生成します。このシグナル伝達経路が阻害されると、顔面中央部の欠損が生じます。この経路が欠如すると隙間が生じ、経路が過剰に働くと過剰な組織が形成されると考えられています。FNDは、前頭鼻突起の過剰な組織に起因する様々な鼻の奇形からなり、眼間開離と鼻梁幅の拡大を引き起こします。
妊娠4週目から8週目の間に、鼻正中突起と上顎突起が融合して上唇と顎が形成されます。上顎突起と鼻正中突起の融合が失敗すると、口唇裂が生じます。正中口唇裂は、2つの鼻正中突起の融合が失敗した結果です。
口蓋は妊娠6週目から10週目の間に形成される。口蓋の原基は外側口蓋突起と正中口蓋突起である。正中口蓋突起と外側口蓋突起の融合不全により口蓋裂が生じる。[ 11 ]
FNDが散発性か遺伝性かについては、まだ議論が続いている。FND症例の大部分は散発性である。しかし、FNDの家族が複数存在する事例を報告した研究もある。[ 3 ] [ 8 ]遺伝子変異が原因に重要な役割を果たしている可能性が高い。残念ながら、ほとんどのタイプのFNDの遺伝的原因は未だ解明されていない。
前頭鼻症の原因はALX3遺伝子の変異です。ALX3は正常な顔面発達に不可欠です。ALX3遺伝子にはさまざまな変異が発生する可能性がありますが、いずれも同じ結果をもたらします。すなわち、タンパク質の機能の重度または完全な喪失です。[ 8 ] ALX3変異は前頭鼻症のない人には決して発生しません。[ 12 ]
末端前頭鼻骨異形成症は、ZSWIM6遺伝子のヘテロ接合変異によって引き起こされます。末端前頭鼻骨異形成症は、ソニックヘッジホッグ（SSH）シグナル伝達経路の異常によって発生すると考えられています。この経路は、正中線中枢神経系、頭蓋前頭顔面領域、および四肢の発達において重要な役割を果たしています。したがって、この症候群は顔面中央部だけでなく、四肢や中枢神経系にも異常を示すため、SSH経路のエラーが末端前頭鼻骨異形成症を引き起こすことは十分に考えられます。[ 10 ]
FNDの評価に用いられる主な診断ツールは、頭蓋骨のX線検査とCTスキャンです。これらのツールは、FNDにおけるあらゆる頭蓋内病変を明らかにすることができます。例えば、CTスキャンは鼻骨の拡大を明らかにするために使用できます。診断は主に再建手術の前に、適切な計画と準備のために使用されます。[ 8 ]
胎児期には、超音波検査技術を用いてFNDの様々な特徴（眼間開離など）を認識することができる。[ 9 ]しかし、胎児期超音波検査に基づいてFNDと診断された症例はわずか3例である。[ 13 ]
FNDの症状を示す他の疾患もあります。例えば、眼間開離を伴う他の症候群もあります。さらに、頭蓋内嚢胞などの疾患は前鼻部領域に影響を与え、FNDに似た症状を引き起こす可能性があります。したがって、鑑別診断では常に他の選択肢を考慮する必要があります。[ 9 ]
パイ症候群は、前頭鼻形成異常のまれな亜型です。これは、上唇正中裂、鼻と顔面の皮膚ポリープ、中枢神経系脂肪腫からなる顔面の発達異常の三徴候です。すべての症例を比較すると、上唇正中裂の重症度に違いが見られます。軽症型では、上歯の間に隙間があるだけです。重症群では、上唇と歯槽堤の完全な裂け目が見られます。[ 5 ]
神経系脂肪腫はまれな先天性の中枢神経系の良性腫瘍で、主に正中線、特に脳梁に位置します。一般的に、これらの脂肪腫の患者は脳卒中を発症します。しかし、Pai症候群の患者は発症しません。したがって、孤立性神経系脂肪腫は、Pai症候群に存在する脂肪腫とは異なる胚発生起源を持つと考えられます。CNS脂肪腫の治療は主に観察と経過観察からなります。[ 5 ]
皮膚脂肪腫は一般人口では比較的よく見られます。しかし、顔面や鼻の脂肪腫はまれで、特に小児期にはまれです。ただし、パイ症候群では顔面や鼻のポリープがよく見られます。[ 14 ]これらの皮膚脂肪腫は良性であるため、機能的な問題というよりは美容上の問題です。
皮膚脂肪腫は顔のさまざまな部分に発生する可能性があります。最も一般的な場所は鼻です。その他の一般的な場所は額、結膜、舌小帯です。皮膚脂肪腫の数は正中裂の重症度とは関係ありません。[ 5 ]
パイ症候群の患者は、正常な神経心理学的発達を示す。
2026年現在、パイ症候群の原因は不明である。表現型の多様性が大きいため、パイ症候群の診断は困難である。したがって、パイ症候群の発生率は過小評価されていると思われる。[ 14 ]
末端肢型前頭鼻異形成症は、FND のまれな亜型です。常染色体優性遺伝です。末端肢型前頭鼻異形成症は、中枢神経系の奇形や、内反足、脛骨の発育不全、足の軸前性多指症などの四肢の欠損を伴います。軸前性多指症とは、親指の側に指が多すぎる状態です。[ 10 ] AFND の表現型は重度で、DeMyer 分類では 1a 型、Sedano 分類では D 型です。他の FND の亜型とは対照的に、AFND では脳の基礎奇形が比較的高い頻度で発生します。[ 15 ]
前鼻症はFNDの別の亜型です。これは、眼間開離、広い鼻梁、分裂した鼻尖、広い鼻柱（鼻の先端から上唇まで伸びる皮膚の帯）、広く離れた狭い鼻孔、長い人中（上唇の垂直の溝）、両側の鼻の腫れなど、複数の特徴から構成されています。[ 8 ]
前頭鼻症は、遺伝子変異が特定されているFNDの2つのサブタイプの1つです。この変異は常染色体劣性遺伝パターンを示します。この症候群は兄弟姉妹によく見られ、ほとんどの場合、両親は保因者です。[ 16 ]
頭蓋前頭鼻異形成症（CFND）は、X連鎖遺伝性のまれなFNDの一種です。CFNDの特徴的な症状には、冠状縫合の頭蓋縫合早期癒合症（頭蓋縫合の早期閉鎖）、乾燥して縮れた髪、爪の割れ、顔面非対称などがあります。
表現型には大きな多様性がある。女性は男性よりも重篤な表現型を示す。女性は特徴的にFND、頭蓋縫合早期癒合症、およびその他の小さな奇形を呈する。男性は通常より軽症で、眼間開離のみを呈する。CFNDの原因遺伝子はEFNB1と呼ばれ、X染色体上に位置する。女性でより重篤な結果となる仮説は、モザイク現象を引き起こすX不活性化に基づいている。その結果、患者は機能する細胞が少なくなり、「細胞干渉」と呼ばれる異常な組織境界を生成する。男性は遺伝子に変異原性物質が少ないため、このプロセスはほとんど起こらない。EFBN1は男性でも重要な機能を持つ。[ 16 ]この症候群はX連鎖遺伝パターンであるため、男性から男性への遺伝はない。[ 3 ] [ 7 ]
OAFNSはFNDと眼耳脊椎スペクトラム（OAVS）の組み合わせである。[ 17 ]
OAVSの診断は、小耳症（外耳の発育不全）、耳介前突起、顔面非対称、下顎骨低形成、眼球上脂肪腫（脂肪組織と線維組織からなる眼の良性腫瘍）などの顔面の特徴に基づいて行われます。分類や最小限の特徴量については、まだ議論が続いています。FNDとOAVSの特徴が見られる場合、OAFNSと診断されることがあります。[ 17 ]
OAFNSの発生率は不明であるため、軽度の表現型を示す多くの子供がOAFNSと診断されていない可能性がある。[ 17 ]
OAFNSの原因は不明ですが、発生機序についてはいくつかの説があります。2人の兄弟が罹患した症例[ 18 ]と近親婚の両親の症例[ 19 ]から、常染色体劣性遺伝が示唆されています。しかし、別の研究では、OAFNSは散発性である可能性の方が高いことが示されています[ 20 ]。母体の糖尿病は頭蓋顔面構造の奇形やOAVSの発症に関与することが知られています。そのため、OAFNSの原因として示唆されています。葉酸欠乏も可能性のあるメカニズムとして示唆されています[ 17 ] 。
OAFNSの小児の診断には、低線量CTプロトコルを検討すべきである。[ 17 ]
新生児は鼻呼吸しかできないため、出生後の治療の主な目標は適切な気道を確保することである。[ 21 ] FNDの一次外科治療は生後6ヶ月で行うことができるが、ほとんどの外科医は子供が6～8歳になるまで待つ。この決定は、その年齢で神経頭蓋と眼窩が最終的な形態の90%まで発達するためである。さらに、顎における歯の配置はこの年齢頃に確定している。[ 21 ] [ 22 ]
FNDにおけるかなり顕著な眼間開離、広い鼻根部、および正中裂を矯正するために、顔面二分割術を行うことができる。この手術は、変形がより良好な美的結果で矯正されるため、眼窩周囲骨切り術よりも好ましい。[ 22 ]
手術中、眼窩は頭蓋骨および頭蓋底から切り離されますが、上顎骨には付着したままです。この過程で、顔面中央部の額の一部が切除されます（正中顔面切開術）。その後、眼窩を内側に回転させることで、眼間開離を矯正します。多くの場合、骨移植を用いて新しい鼻骨を移植する必要があります。
この処置の合併症としては、出血、髄膜炎、脳脊髄液漏出、失明などがある。[ 23 ]
鼻の構造的変形は、顔面二分割手術中または直後に矯正されます。この手術では、骨移植片を用いて鼻梁を再建します。しかし、鼻の発育が完了した後（14歳以降）に、2回目の手術が必要となる場合が少なくありません。
二次鼻形成術は主に鼻の増大術に基づいており、鼻に組織を追加する方が組織を除去するよりも良いことが証明されている。これは、手術後の鼻の皮膚の収縮能力が最小限であることに起因する。[ 24 ]
鼻形成術では、自家移植（手術を受ける本人から採取した組織）の使用が望ましいとされています。しかし、以前の手術による損傷が著しい場合、自家移植は不可能となることがよくあります。そのような場合は、頭蓋骨や肋骨の骨組織が使用されます。しかし、自家移植では、骨折、骨吸収、鼻顔面角の平坦化などの深刻な合併症を引き起こす可能性があります。これらの合併症を防ぐために、人工材料で作られたインプラントが検討されることがあります。インプラントは手術時間が短く、入手が容易で、自家移植よりも優れた特性を持つ場合があります。ただし、拒絶反応、感染、インプラントの移動、長期的な外見の変化など、リスクも伴います。
骨格成熟期には、上顎骨がしばしば低形成であるため、顎矯正手術が必要になる場合があります。骨格成熟は6歳頃で、13歳から16歳頃に達します。顎矯正手術は、顔面および歯と顎の位置の障害の診断と治療を行います。[ 21 ]