タンパク質
ジンクフィンガータンパク質SNAI1 （ Snail と呼ばれることもある ）は、 ヒトでは SNAI1 遺伝子によってコードされる タンパク質 である。 [5] [6] Snailは、胚発生中に 上皮間葉 転換（EMT）を制御するために接着分子E-カドヘリンの抑制を促進する転写因子ファミリーである 。
関数 ショウジョウバエ の 胚性タンパク質SNAI1（通称Snail）は、 ジンクフィンガー 転写 抑制因子であり、 中胚葉 内の 外胚葉 遺伝子の発現をダウンレギュレーションする 。この遺伝子によってコードされる核タンパク質は、 ショウジョウバエの Snailタンパク質と構造的に類似しており、発生中の胚における中胚葉形成にも重要であると考えられている。類似の処理された擬似遺伝子の少なくとも2つの変異体が2番染色体上で見つかっている。 [6] SNAI1ジンクフィンガー（ZF）は、Eカドヘリンプロモーター領域であるEボックスに結合し、 [7] 接着分子の発現を抑制し、これにより、固く結合した上皮細胞が互いに離れ、発生中の胚に移動して間葉系細胞になるよう誘導する。このプロセスにより、発生中の胚における中胚葉層の形成が可能になる。 SNAI1は上皮細胞におけるEカドヘリンの発現を抑制することが示されているが、研究ではホモ接合変異胚は依然として中胚葉層を形成できることが示されている。 [8] しかし、存在する中胚葉層は上皮細胞の特徴を示し、間葉細胞の特徴は示さない（変異中胚葉細胞は極性状態を示した）。他の研究では、特定のZFの変異がSNAI1 Eカドヘリン抑制の減少に寄与することが示されている。 [7]
SNAI1 および他の上皮間葉転換 (EMT) 遺伝子は、Wnt およびプロスタグランジンを含むいくつかの遺伝子および分子によって制御されます。Wnt3a は、体幹および尾の筋骨格に分化する沿軸前体細胞中胚葉細胞 (PSM) のマスター制御因子です。他の遺伝子 (そのほとんどは Wnt の下流で作用します) には、Msx1、Pax3、およびメソゲニン 1 (Msgn1) があります。Msgn1 は、そのエンハンサーに結合して SNAI1 を活性化し、EMT を誘導することで SNAI1 を活性化します。MSGN1 は、SNAI1 と同じ遺伝子の多くを制御して EMT の活性化を確実にし、システムに冗長性を与えます。これは、Msgn1 と SNAI1 がフィードフォワード メカニズムを通じて一緒に作用することを示唆しています。Msgn1 が削除されると、中胚葉前駆細胞は原条 (PS) から移動しませんが、間葉系の形態を示します。これは、Msgn1/SNAI1軸が主に細胞運動を促進する機能を持つことを示唆している。 [9] 恒常性と正常な生殖能力と妊娠の維持に重要なホルモンであるプロスタグランジンE2（PE2）は、転写後にSNAI1を安定化させるため、胚形成にも役割を果たしている。プロスタグランジンシグナル伝達経路が損なわれると、SNAI1転写抑制因子の活性が低下し、胚形成中のE-カドヘリンタンパク質レベルが上昇する。しかし、これによって胚形成が妨げられることはない。 [10]
臨床的意義 snail遺伝子は、E-カドヘリン をダウンレギュレーションし、 上皮間葉転換を 誘導することで、乳がんの再発に役割を果たしている可能性がある 。 [11] EMTのプロセスは、E-カドヘリン接着分子の抑制による腫瘍細胞の浸潤と転移を通じて、腫瘍の成長における重要かつ注目すべきプロセスとしても注目されている。ノックアウトモデルを通じて、ある研究では乳がん細胞の増殖におけるSNAI1の重要性が示されている。 [12] ノックアウトモデルは癌の浸潤性の大幅な低下を示したため、化学療法治療前の乳がんの治療手段として使用できる。 [12]
インタラクション SNAI1はCTDSPL [13] 、 CTDSP1 [13 ] 、 CTDSP2 [ 13] と 相互作用する ことが示されています 。Snail1は CRUMBS3 [14] や CRB1 [15] を含むCrumbsファミリーのメンバーと相互作用することで細胞極性に影響を与えます 。
参考文献
^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000124216 – Ensembl 、2017 年 5 月 ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000042821 – Ensembl 、2017 年 5 月 ^ 「Human PubMed Reference:」。 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ^ Paznekas WA、Okajima K、Schertzer M、Wood S、Jabs EW (1999 年 11 月)。「ヒト SNAIL 遺伝子 (SNAI1) および関連する加工偽遺伝子 (SNAI1P) のゲノム構成、発現、および染色体位置」。Genomics . 62 ( 1): 42–9. doi : 10.1006/geno.1999.6010 . PMID 10585766。 ^ ab "Entrez Gene: SNAI1 カタツムリホモログ 1 (Drosophila)". ^ ab Villarejo A, Cortés-Cabrera A, Molina-Ortíz P, Portillo F, Cano A (2014年1月). 「E-カドヘリン抑制と上皮間葉転換におけるSnail1とSnail2のジンクフィンガーの異なる役割」. The Journal of Biological Chemistry . 289 (2): 930–41. doi : 10.1074/jbc.M113.528026 . PMC 3887216. PMID 24297167 . ^ Carver EA、Jiang R、Lan Y 、 Oram KF、Gridley T (2001 年 12 月)。「マウスカタツムリ遺伝子は上皮間葉転換の重要な調節因子をコードしている」。 分子 細胞 生物学 。21 (23): 8184–8。doi :10.1128/ mcb.21.23.8184-8188.2001。PMC 99982。PMID 11689706 。 ^ Chalamalasetty RB、Garriock RJ、Dunty WC、Kennedy MW 、 Jailwala P、Si H、Yamaguchi TP (2014 年 11 月)。「メソゲニン 1 は、傍軸前体節中胚葉分化のマスター制御因子です」。 開発 。141 ( 22 ) : 4285–97。doi :10.1242/dev.110908。PMC 4302905。PMID 25371364 。 ^ Speirs CK、Jernigan KK、Kim SH、Cha YI、Lin F、Sepich DS、DuBois RN、Lee E、Solnica-Krezel L (2010 年 4 月)。「プロスタグランジン Gbetagamma シグナル伝達は Snai1a 安定化を介して細胞接着を制限することで胚葉形成運動を刺激する」。 開発。137 ( 8 ) : 1327–37。doi : 10.1242/dev.045971。PMC 2847468。PMID 20332150 。 ^ Davidson NE、Sukumar S (2005年9月)。「カタツムリ、ネズミ、そして女性について」。Cancer Cell。8 ( 3 ) : 173–4。doi : 10.1016/ j.ccr.2005.08.006。PMID 16169460 。 ^ ab Olmeda D、Moreno-Bueno G、Flores JM、Fabra A、Portillo F、Cano A (2007 年 12 月)。「SNAI1 はヒト乳癌 MDA-MB-231 細胞の腫瘍増殖およびリンパ節転移に必要である」。Cancer Research。67 ( 24 ) : 11721–31。doi : 10.1158/0008-5472.can- 07-2318。PMID 18089802 。 ^ abc Wu Y、Evers BM、 Zhou BP（2009年1月）。「 小さな C末端ドメインホスファターゼは脱リン酸化を通じてカタツムリの活動を強化する」。The Journal of Biological Chemistry。284 （ 1）：640–8。doi ： 10.1074/ jbc.M806916200。PMC 2610500。PMID 19004823 。 ^ Whiteman EL 、 Liu CJ、Fearon ER、Margolis B (2008 年 6 月)。「転写因子 snail は Crumbs3 の発現を抑制し、アピコ基底極性複合体を破壊する」。Oncogene . 27 (27): 3875–9. doi : 10.1038/onc.2008.9 . PMC 2533733 . PMID 18246119。 ^ Maturi V, Morén A, Enroth S, Heldin CH, Moustakas A (2018年6月). 「トリプルネガティブ乳がん細胞における転写因子Snail1のゲノムワイド結合」. 分子腫瘍学 . 12 (7): 1153–1174. doi : 10.1002/1878-0261.12317 . PMC 6026864. PMID 29729076 .
さらに読む
Twigg SR、Wilkie AO (1999 年 10 月)。「ヒトカタツムリ (SNAI1) 遺伝子の特徴と頭蓋骨癒合症における主要な疾患遺伝子としての除外」。 ヒト 遺伝学 。105 (4): 320–6。doi : 10.1007 /s004390051108。PMID 10543399 。 バトジェ E、サンチョ E、フランシ C、ドミンゲス D、モンファー M、バウリダ J、ガルシア デ エレーロス A (2000 年 2 月)。 「転写因子カタツムリは、上皮腫瘍細胞における E-カドヘリン遺伝子発現の抑制因子です。」 自然の細胞生物学 。 ２ （２）：８４－９。 土井 ：10.1038/35000034。 PMID 10655587。S2CID 23809509 。 Smith S、Metcalfe JA 、Elgar G (2000 年 4 月)。「フグ (Fugu rubripes) の 2 つのカタツムリ遺伝子の同定と分析、および 20q へのヒト SNA のマッピング」。Gene . 247 (1–2): 119–28。doi : 10.1016 /S0378-1119(00)00110-4。PMID 10773451 。 Okubo T, Truong TK, Yu B, Itoh T, Zhao J, Grube B, Zhou D, Chen S (2001 年 2 月)。「乳腺組織におけるヒトアロマターゼ遺伝子のプロモーター 1.3 活性の亜鉛フィンガータンパク質 snail (SnaH) によるダウンレギュレーション」。Cancer Research。61 ( 4 ) : 1338–46。PMID 11245431。 ブランコ MJ、モレノ ブエノ G、サリオ D、ロカシオ A、カノ A、パラシオス J、ニエト MA (2002 年 5 月)。 「乳癌における Snail の発現と組織学的悪性度およびリンパ節の状態との相関関係」。 がん遺伝子 。 21 (20): 3241–6。 土井 ：10.1038/sj.onc.1205416。 PMID 12082640。S2CID 25027761 。 グアイタ S、プイグ I、フランシ C、ガリード M、ドミンゲス D、バトジェ E、サンチョ E、デダール S、デ エレーロス AG、バウリダ J (2002 年 10 月)。 「腫瘍細胞における上皮から間葉への移行のカタツムリの誘導には、MUC1 の抑制と ZEB1 の発現が伴います。」 生物化学ジャーナル 。 277 (42): 39209–16。 土井 ： 10.1074/jbc.M206400200 。 PMID 12161443。 横山和也、鎌田直也、藤本隆、堤S、友成正、滝正、細川英、永山正（2003年4月）。 「扁平上皮癌におけるカタツムリ誘発間葉移行による浸潤およびマトリックスメタロプロテイナーゼ 2 発現の増加」。 国際腫瘍学ジャーナル 。 22 (4): 891–8。 土井 ：10.3892/ijo.22.4.891。 PMID 12632084。 池之内 純、松田 正之、古瀬 正之、月田 聡 (2003 年 5 月)。「上皮間葉移行時のタイトジャンクションの制御: Snail によるクローディン/オクルディン遺伝子発現の直接抑制」。Journal of Cell Science。116 ( Pt 10): 1959–67。doi : 10.1242/jcs.00389。PMID 12668723 。 ドミンゲス D、モンセラート＝センティス B、ビルゴス＝ソレール A、グアイタ S、グルーソ J、ポルタ M、プイグ I、バウリダ J、フランシ C、ガルシア デ エレーロス A (2003 年 7 月)。 「リン酸化はカタツムリ転写抑制因子の細胞内位置と活性を調節します。」 分子および細胞生物学 。 23 (14): 5078–89。 土井 ：10.1128/MCB.23.14.5078-5089.2003。 PMC 162233 。 PMID 12832491。 Imai T, Horiuchi A, Wang C, Oka K, Ohira S, Nikaido T, Konishi I (2003年10月). 「低酸素症は卵巣癌細胞におけるSNAILの上方制御を介してE-カドヘリンの発現を減弱させる」. The American Journal of Pathology . 163 (4): 1437–47. doi :10.1016/S0002-9440(10)63501-8. PMC 1868286. PMID 14507651 . 三好 A、北島 Y、角 K、佐藤 K、萩原 A、古賀 Y、宮崎 K (2004 年 3 月)。 「カタツムリとSIP1は、肝細胞癌細胞におけるMMPファミリーを上方制御することにより癌の浸潤を増加させます。」 英国癌ジャーナル 。 90 (6): 1265–73。 土井 ：10.1038/sj.bjc.6601685。 PMC 2409652 。 PMID 15026811。 Ohkubo T、Ozawa M (2004 年 4 月)。「転写因子 Snail は、E-cadherin のダウンレギュレーションとは独立してタイトジャンクション成分をダウンレギュレーションする」。Journal of Cell Science。117 ( Pt 9): 1675–85。doi : 10.1242/jcs.01004。PMID 15075229。S2CID 17991221。 バルベラ MJ、プイグ I、ドミンゲス D、ジュリアン グリル S、グアイタ エステルエラス S、ペイロ S、バウリダ J、フランシ C、デダール S、ラルー L、ガルシア デ エレーロス A (2004 年 9 月)。 「腫瘍細胞の上皮から間葉への移行中のカタツムリ転写の調節」。 がん遺伝子 。 23 (44): 7345–54。 土井 ：10.1038/sj.onc.1207990。 PMID 15286702。S2CID 42944945 。 Beausoleil SA、Jedrychowski M、Schwartz D、Elias JE、Villén J、Li J、Cohn MA、Cantley LC、Gygi SP (2004 年 8 月)。「HeLa 細胞核リン酸化タンパク質の大規模特性評価」。 米国 科学 アカデミー 紀要 。101 (33): 12130–5。Bibcode : 2004PNAS..10112130B。doi : 10.1073 / pnas.0404720101。PMC 514446。PMID 15302935 。 Kajita M、McClinic KN、Wade PA (2004 年 9 月)。「転写因子 snail および slug の異常発現は遺伝毒性ストレスに対する反応を変化させる」。 分子 細胞 生物 学 。24 (17): 7559–66。doi :10.1128/MCB.24.17.7559-7566.2004。PMC 506998。PMID 15314165 。 Zhou BP、Deng J、Xia W、Xu J、Li YM、Gunduz M、Hung MC (2004 年 10 月)。「上皮間葉転換の制御における GSK-3beta を介したリン酸化による Snail の二重制御」。Nature Cell Biology。6 ( 10 ): 931–40。doi : 10.1038/ncb1173。PMID 15448698。S2CID 10189439 。 斉藤 哲、小田 裕、川口 和、杉町 和、山本 英、立石 直、田中 和、松田 晋、岩本 裕、ラダンイ エム、常吉 正 (2004 年 11 月)。 「滑膜肉腫における E-カドヘリン不活化の代替機構としての E-カドヘリン変異と Snail 過剰発現」。 がん遺伝子 。 23 (53): 8629–38。 土井 ：10.1038/sj.onc.1207960。 PMID 15467754。S2CID 20273927 。
