エフリン受容体

他のほとんどのRTKとは異なり、Ephは細胞間接触後に受容体を持つ細胞（「順方向」シグナル伝達）と反対側のエフリンを持つ細胞（「逆方向」シグナル伝達）の両方で細胞間シグナルを開始する独自の能力を持ち、これは双方向シグナル伝達として知られています。^{[ 15 ]} Eph/エフリン双方向シグナル伝達の機能的帰結は完全には解明されていませんが、このような独自のシグナル伝達プロセスにより、エフリンEphが成長円錐の生存に対して相反する効果を持ち^{[ 16 ]}、Eph発現細胞とエフリン発現細胞の分離が可能になることは明らかです。^{[ 17 ]}

体節形成は、ほとんどの無脊椎動物とすべての脊椎動物で起こる基本的な胚発生過程であり、これによって体が最初に機能単位に分割されます。胚の体節領域では、細胞は生化学的および形態学的境界を示し始め、そこでは細胞の挙動が劇的に異なり、将来の分化と機能にとって不可欠です。^{[ 18 ]}後脳では、体節形成は明確に定義されたプロセスです。しかし、傍軸中胚葉では、発生は動的で適応的なプロセスであり、体の後方の成長に応じて調整されます。これらの領域ではさまざまなEph受容体とエフリンが発現しており、機能解析により、Ephシグナル伝達がこれらの体節境界の適切な発生と維持に不可欠であることが判明しています。^{[ 18 ]}ゼブラフィッシュで行われた同様の研究では、Eph受容体とそのリガンドの縞模様の発現パターンを含む体節内で同様の体節形成プロセスが示されており、これは適切な体節形成に不可欠であり、発現の阻害は境界の位置のずれや消失につながります。^{[ 19 ]}

神経系が発達するにつれて、標的および経路由来のシグナルによって軸索を経路に沿って誘導する分子ガイド（軸索誘導）によって、神経接続のパターンが確立されます。 ^{[ 20 ]} Eph/エフリンシグナル伝達は、軸索成長円錐の生存を低下させ、移動中の軸索をEph/エフリン活性化部位から遠ざけることによって、軸索の標的目的地への移動を主に制御します。^{[ 16 ] [ 21 ]}成長円錐の生存を低下させることによって移動中の軸索を遠ざけるこのメカニズムは、Ephとエフリンの発現の相対レベルに依存し、標的細胞におけるEphとエフリンの発現の勾配によって、自身のEphとエフリンの発現の相対レベルに基づいて軸索成長円錐の移動を誘導することができます。通常、EphAおよびEphB受容体による順方向シグナル伝達は成長円錐の崩壊を媒介し、エフリンAおよびエフリンBを介した逆方向シグナル伝達は成長円錐の生存を誘導します。^{[ 16 ] [ 22 ]}

Eph/エフリンシグナル伝達が、Eph/エフリン発現勾配に沿って移動する軸索を誘導する能力は、視覚系における網膜局所マップの形成で実証されており、Eph受容体とエフリンリガンドの両方の段階的な発現レベルが、解像された神経マップの発達につながっています^{[ 23 ]}（Eph/エフリンシグナル伝達の詳細については、エフリンの「網膜局所マップの形成」を参照）。その後の研究により、Ephが、中隔と海馬間の投射の形成を介した学習や記憶など、中枢神経系の他の領域における地形マッピングにおいて果たす役割が示されました^{[ 24 ] 。}

地形図の形成に加えて、Eph/エフリンシグナル伝達は脊髄における運動ニューロン軸索の適切な誘導に関与していることが示唆されている。Ephおよびエフリンのいくつかのメンバーが運動ニューロンの誘導に寄与しているが、^{[ 25 ]}エフリン-A5逆シグナル伝達は、運動ニューロン成長円錐の生存に重要な役割を果たし、EphAを発現する移動軸索の反発を開始することによって成長円錐の移動を媒介することが示されている。^{[ 16 ]}

Ephは軸索誘導だけでなく、原腸形成期の神経堤細胞の移動にも関与していることが示唆されている。 ^{[ 26 ]}ニワトリとラットの胚の体幹部では、神経堤細胞の移動は部分的にEphB受容体によって媒介されている。同様のメカニズムは、後脳の菱脳節4、5、7における神経堤細胞の移動を制御することが示されており、これらの菱脳節はそれぞれ神経堤細胞を鰓弓2、3、4に分配する。C . elegansでは、Eph受容体をコードすることが知られているvab-1遺伝子とそのエフリンリガンドvab-2のノックアウト により、2つの細胞移動プロセスが影響を受ける。^{[ 27 ] [ 28 ]}

Eph受容体は、血管形成、血管新生、および循環器系の初期発生において高濃度で存在します。Eph受容体がないと、これらの発生は阻害されます。Eph受容体は、動脈内皮と静脈内皮を区別し、毛細血管芽の形成を促進するとともに、間葉組織から血管周囲支持細胞への分化を促進すると考えられています。

血管の構築には、完全に機能する循環系に必要な複雑なネットワークを発達させるために、複数の段階を通して内皮細胞と支持間葉系細胞の協調が必要である。^{[ 29 ]} Ephの動的な性質と発現パターンは、血管新生における役割に理想的である。マウス胚モデルでは、中胚葉と前心内膜細胞でEphA1の発現が示され、その後、背大動脈、一次頭静脈、体節間血管、および肢芽血管系に広がり、血管新生における役割と一致する。異なるクラスA Eph受容体も、大動脈、腕弓動脈、臍帯静脈、および心内膜の内層で検出されている。^{[ 29 ]}発達中の動脈内皮細胞ではEphB2/エフリン-B4の相補的発現が、静脈内皮細胞ではEphB4が検出されている。^{[ 30 ]} EphB2とエフリンB2の発現は支持間葉細胞でも検出されており、内皮-間葉相互作用を介して壁の発達に関与していることが示唆されている。^{[ 31 ]}胚発生中の血管形成は、血管新生、一次毛細血管網の形成、それに続く二次リモデリングとより細かい三次ネットワークへの再構築から成り立っており、エフリンB2欠損マウスを用いた研究では、一次ネットワークの再構築の欠陥の結果として胚血管系の破壊が示された。^{[ 18 ]}他の変異マウスの機能解析により、Ephとエフリンが動脈と静脈の内皮混合を制限することによって血管の発達に寄与し、毛細血管芽の産生と間葉の血管周囲支持細胞への分化を刺激するという仮説が立てられており、これは現在も研究が続けられている分野である。^{[ 29 ]}

現在、これを裏付ける証拠はほとんどなく（むしろそれを否定する証拠が増えている）、初期の研究では、Eph が四肢の発達のシグナル伝達に関与していることが示唆されている。^{[ 18 ]}ヒヨコでは、EphA4 は発達中の翼芽と脚芽、および羽毛と鱗の原基で発現している。^{[ 32 ]}この発現は、細胞がまだ未分化で分裂している四肢芽の遠位端で見られ、四肢のパターン形成を調節することが知られているレチノイン酸、FGF2、FGF4、および BMP-2 の調節下にあるようだ。EphA4 欠損マウスは四肢の形態形成に異常を示さない（Andrew Boyd と Nigel Holder の個人的なやり取り）ので、これらの発現パターンは四肢の神経誘導または血管形成に関連している可能性があり、四肢の発達における Eph の潜在的な役割を確認または否定するには、さらなる研究が必要である。

Eph は RTK ファミリーの一員であり、その役割は多岐にわたるため、がんのいくつかの側面に関与していることが分かっても不思議ではありません。発生過程全体を通して広く利用されている Eph は、成人の組織ではほとんど検出されません。発現と活性の上昇は固形腫瘍の増殖と相関しており、クラス A と B の両方の Eph 受容体は、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、食道がん、結腸がん、造血器腫瘍など、幅広い種類のがんで過剰発現しています。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}また、発現の増加は、より悪性で転移性の腫瘍とも相関しており、細胞運動を制御する Eph の役割と一致しています。^{[ 29 ]}

癌における Eph の発現増加は、まず生存因子として、または異常増殖の促進因子として、いくつかの役割を果たしている可能性がある。^{[ 36 ]} Eph システムの血管新生特性は、腫瘍の血管新生、ひいては増殖能力を増加させる可能性がある。^{[ 29 ]}第二に、Eph レベルの上昇は、カドヘリンを介した細胞間接着を阻害する可能性があり、これは Eph 受容体とエフリンの発現と局在を変化させることが知られており、転移性癌の重要な特徴である細胞接着をさらに阻害することが知られている。^{[ 36 ]}第三に、Eph 活性は、Eph 受容体活性化後のシグナル伝達分子の隔離によってインテグリンを介した細胞外マトリックスとの相互作用を変化させる可能性があり、また転移後のエフリン リガンド結合を介して潜在的な接着を提供する可能性がある。^{[ 35 ] [ 36 ]}