カドヘリン

カドヘリン（「カルシウム依存性接着」にちなんで名付けられた）は、細胞同士を接着させる接着結合の形成に重要な細胞接着分子である。 ^{[1]カドヘリンはタイプ1}膜貫通タンパク質の一種で、機能するためにカルシウム（Ca ²⁺）イオンに依存するため、その名が付けられている。細胞間接着は細胞外カドヘリンドメインによって媒介されるが、細胞内の細胞質末端は多数のアダプターやシグナル伝達タンパク質と関連しており、これらを総称してカドヘリン接着分子と呼ぶ。

カドヘリンファミリーは、細胞間接触を維持し、細胞骨格複合体を調節するのに不可欠です。カドヘリンスーパーファミリーには、カドヘリン、プロトカドヘリン、デスモグレイン、デスモコリンなどが含まれます。^{[2] [3]}構造上、これらは細胞外Ca ²⁺結合ドメインであるカドヘリンリピートを共有しています。カドヘリン分子には複数のクラスがあり、それぞれが関連する組織の接頭辞で指定されています。古典的カドヘリンはシスでホモ二量体を形成することで組織の緊張を維持し、デスモソームカドヘリンはヘテロ二量体です。^[4]古典的カドヘリンの細胞内部分は、アクチン細胞骨格への接続を可能にするタンパク質複合体と相互作用します。古典的カドヘリンは細胞層形成と構造形成に役割を果たしますが、デスモソームカドヘリンは細胞損傷への抵抗に重点を置いています。デスモソームカドヘリンは、デスモソームの機能、つまり組織の機械的ストレスを覆す機能を維持します。古典的なカドヘリンと同様に、デスモソームカドヘリンは単一の膜貫通ドメイン、5 つの EC リピート、および細胞内ドメインを持っています。デスモソームカドヘリンには、デスモグレインとデスモコリンの 2 種類があります。これらには、細胞内アンカーとカドヘリン様配列 (ICS) が含まれています。デスモソームカドヘリンと関連するアダプタータンパク質は、プラコグロビン ( -カテニンに関連)、プラコフィリン (p120 カテニンサブファミリー)、およびデスモプラキンです。デスモプラキンの主な機能は、デスモグレイン、デスモコリン、およびプラコフィリンの ICS に付着するプラコグロビンと相互作用して中間径フィラメントに結合することです。^[4] CELSR1などの非定型カドヘリンは、他のカドヘリンの細胞外反復配列と結合活性を保持しているが、それ以外の構造は大きく異なる可能性があり、通常は接着よりも発達シグナルの伝達に関与している。^[5]${\displaystyle \beta}$

特定のカドヘリンサブタイプを含む細胞は、細胞培養中および発生中の両方で、他のタイプを排除してクラスターを形成する傾向がある。^[6]たとえば、N-カドヘリンを含む細胞は、他のN-カドヘリン発現細胞とクラスターを形成する傾向がある。しかし、細胞培養実験における混合速度は、同型特異性の程度に影響を与える可能性がある。^[7]さらに、いくつかのグループが、さまざまなアッセイで異型結合親和性（つまり、異なるタイプのカドヘリン同士の結合）を観察している。^{[8] [9]}現在のモデルの1つは、異なるタイプのカドヘリン同型結合は異なる寿命を持つため、細胞は熱力学的特異性ではなく運動学的特異性に基づいてカドヘリンサブタイプを区別することを提案している。^[10]

カドヘリンはポリペプチドとして合成され、多くの翻訳後修飾を受けて細胞間接着と認識を媒介するタンパク質になる。^[11] これらのポリペプチドは、約 720～750 個のアミノ酸からなる。各カドヘリンには、小さな C 末端細胞質成分と膜貫通成分があり、タンパク質の残りの大部分は細胞外（細胞外）にある。膜貫通成分は、単鎖糖タンパク質リピートからなる。^[12]  カドヘリンは Ca ^{2+依存性であるため、Ca 2+}イオンの結合部位として機能する 5 つのタンデム細胞外ドメインリピートを持つ。 ^{[13]カドヘリンの細胞外ドメインは、2 つの別々の} トランス ダイマー構造、すなわちストランドスワップダイマー（S ダイマー）と X ダイマー と相互作用する 。 ^[13]現在までに、ヒトの 100 種類を超えるカドヘリンが特定され、配列が決定されている。^[14]

カドヘリンの機能は、ホモ二量体として知られる 2 つの同一サブユニットの形成に依存しています。^[12]ホモ二量体カドヘリンは、シス二量体からトランス二量体への構造変化を通じて、他の細胞の膜に存在するカドヘリンとの細胞間接着を形成します。^[12] 2 つの異なる細胞の細胞膜に存在するカドヘリン間の細胞間接着が形成されると、通常はα-、β-、および γ-カテニンで構成されるタンパク質複合体がカドヘリンの細胞質部分に結合して接着結合が形成されます。 ^[12]調節タンパク質には、p-120 カテニン、-カテニン、   -カテニン、およびビンキュリンが含まれます。p-120 カテニンと-カテニンがホモ二量体に結合すると、古典的なカドヘリンの安定性が向上します。カドヘリン-カテニンはp120-カテニン複合体によって結合し、そこでビンキュリンがリクルートされてアクチン細胞骨格との間接的な会合の役割を果たす。^[4]しかし、カドヘリン-カテニン複合体はビンキュリンの助けなしにアクチンに直接結合することもできる。さらに、カドヘリン接着の強度はp120カテニンの脱リン酸化とカテニンとビンキュリンの結合によって増加する可能性がある。 ${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \beta}$${\displaystyle \beta}$${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha}$

カドヘリンは他の分子の受容体としてもリガンドとしても機能します。発生中、その動作は細胞を適切に配置するのに役立ちます。カドヘリンは、異なる組織層の分離と細胞の移動を担っています。^[15] 発生のごく初期段階では、E-カドヘリン（上皮カドヘリン）が最も多く発現しています。多くのカドヘリンは細胞内の特定の機能に指定されており、発生中の胚では差別的に発現しています。たとえば、神経板が胚に形成される神経管形成の過程では、頭蓋神経ヒダ付近の組織でN-カドヘリンの発現が減少します。^[16]逆に、脊椎動物の前後軸に位置する神経管の他の領域では、N-カドヘリンの発現は変化しません。^[16] N-カドヘリンには、細胞構造、細胞間接着、内部接着を維持するさまざまな機能があります。 N-カドヘリンは、血液を送り出して放出する心臓の構造的機能の維持に大きく関与している。心筋細胞間に強く接着するN-カドヘリンの貢献により、心臓は血圧から生じる可能性がある骨折、変形、疲労を克服することができる。^{[17] N-カドヘリンは、}胚発生中の心臓の発達、特に前心臓中胚葉の選別に関与する。N-カドヘリンは前心臓中胚葉で強く発現しているが、心臓系統では役割を果たさない。N-カドヘリン変異を持つ胚でも原始的な心臓管は形成されるが、N-カドヘリン欠損マウスでは心筋細胞の発達を維持するのが困難となる。^[17]これらのマウスの心筋細胞は、心臓が送り出し始めることで細胞接着を維持できず、心内膜細胞層を取り囲む解離した心筋細胞に終わる。その結果、心臓の流出路が閉塞し、心臓腫脹を引き起こす。細胞内の異なるタイプのカドヘリンの発現は、発生中の生物の特定の分化と仕様によって異なります。カドヘリンは、上皮間葉転換を介した細胞の移動に重要な役割を果たしており、隣接する細胞との接着結合を形成するためにカドヘリンが必要です。発達中の生物の胚葉形成中に発生し、脊椎動物の体制のパターン形成に機能する一過性細胞である神経堤細胞では、カドヘリンは細胞が移動して組織や器官を形成するために必要です。^[16]さらに、初期発生における上皮間葉転換イベントに関与するカドヘリンは、特定の成体細胞を多能性状態に再プログラムし、誘導多能性幹細胞（iPSC）を形成する際にも重要であることが示されています。^[1]

発達後、カドヘリンは細胞や組織の構造を維持し、細胞の動きを制御する役割を果たす。^[14] カドヘリン発現の調節は、プロモーターメチル化などのエピジェネティックメカニズムを通じて起こる可能性がある。^[18]

E-カドヘリン-カテニン複合体は細胞接着において重要な役割を果たしており、この機能の喪失は腫瘍の侵襲性および転移の増加と関連している。^[19] E-カドヘリン発現の抑制は、細胞間接着の機能不全を引き起こす主要な分子イベントの1つと考えられており、局所浸潤および最終的には腫瘍の発生につながる可能性がある。E-カドヘリンは腫瘍抑制において重要な役割を果たすため、「浸潤抑制因子」とも呼ばれる。^[20]

さらに、5型、6型、17型のカドヘリン単独または組み合わせによる過剰発現は癌の転移につながる可能性があり、進行中の研究では、それらが膜貫通タンパク質のリガンドとして機能する能力を阻害することを目指しています。^[21]

カドヘリンとその他の因子が、一部の癌の形成と増殖、および腫瘍の成長の継続に相関していることが発見されました。上皮カドヘリンとして知られるEカドヘリンは、1つの細胞の表面にあり、別の細胞上の同じ種類のものと結合して橋を形成できます。^[22]細胞接着分子であるEカドヘリンの喪失は、癌などの上皮タイプの癌の形成に原因として関与しています。あらゆる種類のカドヘリン発現の変化は、腫瘍細胞の接着を制御するだけでなく、シグナル伝達に影響を与え、癌細胞が制御不能に増殖する原因となる可能性があります。^[23]

上皮細胞癌では、細胞間接着の破壊が二次悪性腫瘍の発生につながる可能性がある。二次悪性腫瘍は癌の原発部位から遠く離れており、E-カドヘリンやそれに関連するカテニンの発現異常から生じる可能性がある。通常、接着剤として機能し、細胞をまとめるカドヘリン糖タンパク質などのCAMは、細胞間相互作用の重要なメディエーターとして機能する。すべての上皮細胞の表面にあるE-カドヘリンは、細胞質内のカテニンとの相互作用を通じてアクチン細胞骨格に結合している。したがって、細胞骨格に固定された1つの細胞の表面にあるE-カドヘリンは、別の細胞の表面にあるE-カドヘリンと結合して橋を形成することができる。上皮細胞癌では、転移につながる可能性のある細胞間接着の破壊は、E-カドヘリンやそれに関連するカテニンの発現異常から生じる可能性がある。^[22]

この糖タンパク質ファミリーは、カルシウム依存性細胞内接着機構を担っています。E-カドヘリンは、胚形成、神経管形成、器官形成など、胚発生のいくつかのプロセスにおいて極めて重要です。さらに、E-カドヘリンの抑制は細胞内接着を阻害します。これらの分子のレベルは黄体期に増加しますが、その発現はプロゲステロンと子宮内膜カルシトニンによって制御されます。^[24]

カドヘリンドメイン（繰り返し）
マウスの細胞外Eカドヘリンエクトドメインの繰り返し単位のリボン表現（PDB：3Q2V）[25]
識別子
シンボル	カドヘリン
パム	PF00028
インタープロ	著作権
頭いい	カナダ
プロサイト	PDOC00205
SCOP2	1nci / スコープ / SUPFAM
メンブラノーム	114
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   電子データ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要
他のカドヘリンファミリーについては、Pfam CL0159 を参照してください。

脊椎動物には100種類以上のカドヘリンが存在すると言われており、古典的、デスモソーム型、プロトカドヘリン型、非従来型の4つのグループに分類できます。^{[26] [27]}これらの大きな多様性は、複数のカドヘリンをコードする遺伝子と選択的RNAスプライシング機構を組み合わせることで実現されています。無脊椎動物には20種類未満のカドヘリンが含まれています。^[27]

カドヘリンファミリーの異なるメンバーは、異なる場所に存在します。

• CDH1 – E-カドヘリン（上皮）：E-カドヘリンは上皮組織に存在します。APC /C活性化タンパク質CDH1と混同しないでください。E-カドヘリンは癌形成に重要な役割を果たしており、E-カドヘリン機能の調節不全は乳癌腫瘍の形成に重要なステップです。^[28]
• CDH2 – N-カドヘリン（神経系）：N-カドヘリンはニューロンに存在します
• CDH12 – カドヘリン 12、タイプ 2 (N-カドヘリン 2)
• CDH3 – P-カドヘリン（胎盤）：P-カドヘリンは胎盤に存在します。

• デスモグレイン( DSG1、DSG2、DSG3、DSG4 )
• デスモコリン（DSC1、DSC2、DSC3）

プロトカドヘリンは、同種親和性細胞接着タンパク質のカドヘリンスーパーファミリーの最大の哺乳類サブグループです。

• 竹市 正敏
• カテニン
• 天疱瘡の標的抗原のリスト

• プロテオペディアカドヘリン- インタラクティブ 3D でカドヘリン構造を表示
• PROSITEのカドヘリンドメイン
• カドヘリンファミリー
• カドヘリンリソース
• インタープロ:  IPR002126
• [1]