神経上皮細胞

神経上皮細胞、または神経外胚葉細胞は、初期の胚発生において閉鎖神経管の壁を形成します。神経上皮細胞は管壁の厚さに広がり、軟膜表面および脳室または内腔表面と結合します。それらは接合複合体によって管腔で結合し、神経上皮と呼ばれる上皮の擬似重層層を形成します。^[1]

神経上皮細胞は中枢神経系の幹細胞であり、神経幹細胞として知られ、神経発生の過程でニューロンとグリアに分化する放射状グリア細胞と呼ばれる中間前駆細胞を生成します。^[1]

胚の成長第3週に、形態形成と呼ばれる過程において、胎児の初期段階で脳の発達が始まります。^[2]外胚葉の神経上皮細胞は急速に増殖し始め、折り畳まれて神経板を形成します。神経板は胚の成長第4週に陥入し、神経管を形成します。^[2]神経管の形成により、神経上皮細胞は極性化され、細胞の頂端側が内側を向き、後に脳室帯となり、基底側は外側を向いて、発達中の脳の外側表面である軟膜に接触します。^[3]この極性の一部として、神経上皮細胞は、細胞極性を維持するために、頂端側の細胞膜およびタイトジャンクションでプロミニン1を発現します。 ^[4]インテグリンα6は、神経上皮細胞を基底膜に固定します。^[4]神経管は単層の偽重層上皮細胞から始まりますが、神経上皮細胞の急速な増殖により追加の層が形成され、最終的に3つの異なる成長領域が形成されます。^{[2] [4]}これらの追加の層が形成されると、頂基底極性がダウンレギュレーションされる必要があります。^[3] これらの領域の細胞のさらなる増殖により、前脳、中脳、後脳という3つの異なる脳領域が発生します。神経管からは脊髄も発生します。^[2]

神経上皮細胞は幹細胞の一種で、自己複製能力を持っています。神経管の形成中、神経上皮細胞は対称的な増殖分裂を起こし、2 つの新しい神経上皮細胞が生じます。脳の発達の後期に、神経上皮細胞は自己複製を開始し、非対称分裂を起こして同時に放射状グリア細胞などの非幹細胞前駆細胞を生じます。抗増殖遺伝子であるTis21の発現により、神経上皮細胞は増殖分裂からニューロン分裂に切り替わります。神経上皮細胞の多くは、類似しているがより運命が制限された放射状グリア細胞にも分裂します。より運命が制限された細胞である放射状グリア細胞は、グリア形成において有糸分裂後ニューロン、中間前駆細胞、またはアストロサイトのいずれかを生成します。神経上皮細胞分裂中、細胞核のインターキネティックな移動により、細胞は密集したまま自由に分裂することができます。G1期には細胞核が細胞の基底側に移動し、S期の間そこに留まり、 G2期には頂端側に移動されます。この移動には微小管とアクチンフィラメントの助けが必要です。^[4]

神経上皮細胞は、初期胚発生において放射状グリア前駆細胞を生じる。この変化を起こすために、神経上皮細胞は、タイトジャンクションタンパク質であるオクルディンの発現を停止することにより、上皮特性をダウンレギュレーションし始める。 ^{[3]オクルディンの喪失は、}神経芽細胞の生成に必要な以前のタイトジャンクションシールの喪失を引き起こす。別のタイトジャンクションタンパク質であるPARD3は、 N-カドヘリンと共局在して細胞の頂端側に留まり、神経上皮細胞の頂端面を無傷に保つ。^[4]オクルディンがない場合でも、いくらかの極性は失われ、神経上皮細胞は放射状グリア細胞を生じる。^[4]

成体の中枢神経系では、神経上皮細胞は脳のいくつかの異なる領域、すなわち脳室下帯(SVZ)、嗅球、海馬歯状回に発生します。これらの細胞は、末梢神経系のいずれにも現れません。神経上皮細胞は神経幹細胞に分類されることが多く、数種類の神経細胞のみを生成するため多能性があり、胚発生で見られる多能性幹細胞とは明確に異なります。神経上皮細胞は有糸分裂を起こし、より多くの神経上皮細胞、放射状グリア細胞、または前駆細胞を生成します。放射状グリア細胞と前駆細胞は、ニューロンまたはグリア細胞に分化します。神経上皮細胞は、非対称分化分裂と対称多産分裂という2つの異なる形態の有糸分裂を起こします。^[4]非対称細胞分裂の結果、2つの異なる種類の娘細胞（つまり、神経上皮細胞が放射状グリア細胞と別の神経上皮細胞に分裂する）が生成されますが、対称バージョンでは同一の娘細胞が生成されます。この効果は、対称分裂中に見つかる中心ではなく、有糸分裂細胞の後部または前部領域に位置する有糸分裂紡錘体の方向によって引き起こされます。前駆細胞と放射状グリア細胞は、細胞がニューロンまたはグリアのどちらに分化するかを決定することができる細胞外栄養因子（毛様体神経栄養因子（CNTF）、サイトカイン、またはニューレグリン1 （NRG1）など）に反応します。 ^[5]全体として、神経発生は、CNSの多くの多様な制御経路と、遺伝子から個人の行動などの外部刺激までのいくつかの他の要因の両方によって制御されています。制御応答の大きな相互接続されたウェブは、新しく形成されたニューロンによって提供される応答を微調整する働きをします。^[6]

成人の脳における神経新生は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病など、中枢神経系を悪化させる疾患と関連することが多い。これらの疾患患者の海馬では成人の神経新生が亢進しているが、その効果が再生的なものか不確定なものかはまだ分かっていない。^[7]これらの疾患の患者では、神経新生に特有の領域である海馬において、嗅覚能力の低下や認知活動の低下がみられることも少なくない。α-シヌクレイン、プレセニリン1、MAPT（微小管関連タンパク質タウ）、ハンチンチンなど、これらの疾患に関連する遺伝子も、脳の可塑性やその変化と関連することが多い。^[8] 神経可塑性は、神経新生と相補的に関連している。神経上皮細胞、前駆細胞、放射状グリア細胞によって生成された新しいニューロンは、新しい近隣細胞との接続によってシステムに統合されない限り、生存しない。このことは、損傷部位への局所前駆細胞の移植を伴う神経療法のような多くの物議を醸す概念にもつながります。^[7]

異形成神経上皮腫瘍は、20歳未満の子供や若者に発症するまれな良性腫瘍です。腫瘍は脳と脊髄を覆う組織に発生します。腫瘍の症状は腫瘍の発生場所によって異なりますが、ほとんどの子供は薬で抑えられない発作を経験します。異形成神経上皮腫瘍は、通常、侵襲的手術で治療され、患者は通常、長期的影響はほとんどまたはまったくなく、完全に回復することができます。^[9]

神経上皮嚢胞はコロイド嚢胞としても知られ、20歳から50歳の間に発症し、20歳以下の人にはあまり見られません。嚢胞は良性腫瘍で、通常は前第三脳室に現れます。嚢胞は上皮に発生するため、閉塞性水頭症、頭蓋内圧の上昇、まれに嚢胞内出血のリスクがあります。これは嚢胞が大きくなり上皮が粘液をさらに分泌することで起こります。嚢胞は通常、偶然発見されるか、患者が水頭症の症状を呈して発症した場合に発見されます。大きな嚢胞は手術で除去しますが、閉塞性のない小さな嚢胞はそのままにしておくことができます。^[10]

オリゴデンドログリア腫瘍は、脳内の神経細胞を支え、保護する役割を担うグリア細胞に発現する。腫瘍はオリゴデンドロサイト上に発生し、通常は前頭葉または側頭葉周辺の大脳に見られる。腫瘍は、症状の発現を遅らせる分化型でゆっくりと増殖するか、急速に増殖して未分化オリゴデンドログリオーマを形成する。このタイプの腫瘍の症状には、頭痛や視覚障害などがある。さらに、脳室閉塞により脳脊髄液が蓄積し、腫瘍の周囲が腫れる可能性がある。腫瘍の位置も症状に影響を及ぼす可能性があり、前頭葉腫瘍は徐々に気分や性格の変化を引き起こす可能性がある一方、側頭葉腫瘍は協調運動や言語障害を引き起こす可能性がある。^[11]

研究者らは、胚性幹細胞から発生したニューロンと、やはり胚性幹細胞に由来するグリア細胞を組み合わせることで、神経キメラを作り出すことに成功している。これらの神経キメラは、神経上皮前駆細胞を介した細胞修復と再生の背後にある分子メカニズムを研究する包括的な方法を研究者らに提供し、臨床現場での神経系修復の可能性を解明する上で役立つことが期待される。神経上皮細胞とその前駆細胞を区別する重要な特徴を特定しようと、研究者らは、神経管の神経上皮細胞の 98% で発現しているが、前駆細胞では発現していない中間径フィラメントを特定した。この発見により、神経系の 3 種類の細胞すべてが均質な幹細胞集団から生じたことが明らかになった。臨床での神経修復を可能にするために、研究者らは、どの因子が前駆細胞をどちらか一方に変化させるのかを判定することで、脳の発達中の幹細胞の地域的決定をさらに特徴付ける必要があった。分化につながる正確な要因は不明ですが、研究者はヒトとラットの神経キメラを利用して、動物モデルにおけるヒトのニューロンとグリア細胞の発達を研究しています。これらの神経キメラにより、研究者は外傷性および反応性の変化を制御できる動物モデルで神経疾患を調べることが可能になりました。最終的には、これらの神経キメラ実験から得られた情報を使用して、中枢神経系障害の影響を受けた脳の領域を修復できるようになることを研究者は望んでいます。ただし、神経キメラは脳室全体を循環し、中枢神経系のすべての部分に組み込まれることが示されているため、送達の問題はまだ解決されていません。分化の環境的手がかりを見つけることで、神経上皮前駆細胞移植は、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病など、多くの疾患の治療に使用できます。神経キメラ細胞とキメラ脳のさらなる研究は、正しい遺伝子を操作し、神経移植修復の有効性を高めるための証拠を提供します。^[12]

うつ病に関する研究によると、うつ病の主な原因の 1 つであるストレスも神経新生に影響を及ぼします。この関連性から、研究者は、うつ病は成人の脳、特に歯状回における神経新生レベルの変化の結果である可能性があると仮定しました。研究によると、ストレスはグルココルチコイドを増加させ、セロトニンなどの神経伝達物質を減少させることで神経新生に影響を与えます。これらの影響は、実験動物にストレスを誘発することでさらに検証され、神経新生レベルが低下しました。さらに、うつ病を治療する現代の治療法も神経新生を促進します。進行中の研究では、この関連性をさらに検証し、それが発生するメカニズムを定義しようとしています。これにより、うつ病の発症と将来の治療法の理解が向上する可能性があります。^[13]

• 胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における神経上皮細胞