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| エイリアス | GDNF、ATF1、ATF2、HFB1-HSCR3、グリア細胞由来神経栄養因子、ATF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600837; MGI : 107430;ホモロジーン: 433;ジーンカード：GDNF; OMA :GDNF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）は、ヒトではGDNF遺伝子によってコード化されているタンパク質である。[5] GDNFは、多くの種類のニューロンの生存を強力に促進する小さなタンパク質である。[6] GDNFは、 GFRα受容体、特にGFRα1を介してシグナル伝達する。また、精原細胞を一次精母細胞に決定する役割も担っており、RETプロトオンコ遺伝子（RET）によって受容され、SCFと勾配を形成することで精原細胞を2つの細胞に分割する。その結果、精原細胞が保持され、精母細胞が形成される。[7] [全文引用が必要]
GDNF ファミリーリガンド (GFL)
GDNFは1991年に発見され、[8] GDNFファミリーリガンド（GFL）の最初のメンバーです。
関数
GDNFは末梢神経系と中枢神経系の両方に広く分布しており、ニューロンやその他の末梢細胞の発達と成長の過程で、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、シュワン細胞、運動ニューロン、骨格筋から分泌されます。[9]
GDNF遺伝子は、高度に保存された神経栄養因子をコードしています。このタンパク質の組み換え型は、培養されたドーパミン作動性ニューロンの生存と分化を促進することが示されており、軸索切断によって誘発される運動ニューロンのアポトーシスを防ぐことができました。GDNFは、211アミノ酸長のタンパク質前駆体、プロGDNFとして合成されます。[9]プレ配列は、タンパク質を分泌のために小胞体に導きます。分泌が起こっている間、タンパク質前駆体は硫化物-硫化物結合を介して折り畳まれ、二量体化します。その後、タンパク質は、ゴルジ体でのパッケージングと準備中にN結合型グリコシル化によって修飾されます。最後に、タンパク質前駆体は、C末端のタンパク質分解コンセンサス配列によりタンパク質分解を受け、134アミノ酸に切断されます。[9]プロGDNFを成熟GDNFに分解する役割を果たすプロテアーゼには、フーリン、PACE4、PC5A、PC5B、PC7などがあります。複数のプロテアーゼがタンパク質前駆体を切断できるため、4つの異なる成熟型のGDNFが生成されます。[9] GDNFのタンパク質分解処理には、タンパク質選別受容体であるSorLAが必要です。SorLAは他のGFLには結合しません。[10]タンパク質の成熟型は、 RET （トランスフェクション中に再編成）プロトオンコ遺伝子の産物のリガンドです。GDNFをコードする転写産物に加えて、アストロサイト由来栄養因子と呼ばれる異なるタンパク質をコードする2つの追加の代替転写産物も報告されています。この遺伝子の変異は、 ヒルシュスプルング病に関連している可能性があります。[6]
GDNFは、受容体チロシンキナーゼの活性化を介して、交感神経ニューロンのMAPキナーゼのERK-1およびERK-2アイソフォーム、ならびにP13K / AKT経路を活性化する能力を持っています。[11] [12]また、GFRα1受容体を介してSrcファミリーキナーゼを活性化することもできます。[13]
GDNFの最も顕著な特徴は、ドーパミン作動性[14]および運動ニューロンの生存をサポートする能力である。[要出典]発達中の運動ニューロンのアポトーシスを防ぎ、発達中のニューロンの全体的な損失を減らし、軸索切断誘発性細胞死から細胞を救い、慢性的な変性を防ぐ。[9]
これらのニューロン集団はパーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）の進行過程で死滅する。GDNFは腎臓の発達や精子形成も調節し、アルコール摂取に対して強力かつ急速な悪影響（改善）をもたらす。[15] GDNFはまた、バルジ区画に常在する毛包幹細胞（BSC）を標的として毛包形成や皮膚創傷治癒を促進する。 [16]
構造
GDNFはTGFβ2に似た構造を持っています。[11] GDNFにはGFRα1受容体と相互作用する2つの指のような構造があります。プロGDNFの分泌中に起こるN結合型糖化は、指のような構造の1つの先端で起こります。成熟GDNFのC末端は、RetとGFRα1受容体の両方との結合に重要な役割を果たしています。C末端は、システインCys131、Cys133、Cys68、およびCys 72間の相互作用からループを形成します。[9]
インタラクション
グリア細胞株由来神経栄養因子は、GFRA1 [9] [17]およびGDNFファミリー受容体α1と相互作用することが示されている。GDNFの活性は、他のGFLと同様に、RET受容体チロシンキナーゼによって媒介される。受容体がGDNFの活性を調節するためには、GDNFがGFRα1にも結合している必要がある。[11] RETシグナル伝達の強度と持続時間も同様に、脂質ラフトやホスホリパーゼによる切断などの細胞膜の区画と相互作用することにより、GFRα1のGPIアンカーによって監視することができる。[12] RETを欠損した細胞では、GDNFファミリーリガンドメンバーの一部は、神経細胞接着分子（NCAM）を介して活性化される能力も有する。GDNFは、GFRα1 GPIアンカーを介してNCAMと会合することができる。 GDNFとNCAMの結合は細胞質タンパク質チロシンキナーゼFynとFAKの活性化をもたらす。[18]
治療薬としての可能性
GDNFはパーキンソン病の治療薬として研究されてきたが、初期の研究では有意な効果は示されていない。[8] [19] ビタミンDはGDNFの発現を強力に誘導する。[20]
2012年、ブリストル大学はパーキンソン病患者を対象に5年間の臨床試験を開始した。この試験では、41人の参加者の頭蓋内にポートを設け、そこから薬剤を投与して、損傷した細胞に直接薬剤が届くようにした。[21]参加者の半数がGDNFの定期投与を受け、残りの半数がプラセボ投与を受けるようにランダムに割り当てられた二重盲検試験の結果、実薬投与群とプラセボ投与群の間に統計的に有意な差は見られなかったが、損傷した脳細胞への効果は確認された。[22]
この研究は、パーキンソン病英国協会（助成金J-1102）の資金提供を受け、ザ・キュア・パーキンソン病トラスト（創設者のトム・アイザックスは参加者の一人だった[23] ）の支援を受け、ノース・ブリストルNHSトラストが後援した。研究薬、追加のプロジェクトリソース、補助金はメドジェネシス・セラピューティクス社が提供し、同社はマイケル・J・フォックス・パーキンソン病研究財団からプログラム資金援助を受けた。レニショー社はノース・ブリストルNHSトラストに代わってCED装置を製造し、追加の技術・分析サポートを提供した。ギャツビー財団は3T MRIスキャナーを提供した。[24]
神経精神薬理学
アフリカの幻覚剤イボガインを投与すると、腹側被蓋野におけるGDNFの発現が強力に増加し、これがアルカロイドの抗中毒効果の背後にあるメカニズムです。[25]この化合物の非幻覚性類似体のげっ歯類モデルは、イボガインでよく知られている幻覚作用や心臓毒性作用なしにGDNFの発現を促進する可能性を示しています。[26]
Gdnfはアルコールに反応する遺伝子であり、短期間のアルコール摂取中にはアップレギュレーションされるが、過度のアルコール摂取からの離脱中にはダウンレギュレーションされるという証拠がある。[27]具体的には、ある研究では、アルコール離脱が腹側被蓋野（VTA）や側坐核などの依存症に関連する脳領域におけるGdnfの発現と、ラットにおけるGdnf遺伝子のDNAメチル化を変化させることが示された。 [28]
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ビタミン D は、内因性 GDNF の強力な誘導因子です。GDNF の最も顕著な特徴は、ドーパミン作動性ニューロンの生存をサポートする能力です。
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さらに読む
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外部リンク
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