侵襲性線維腫症

侵襲性線維腫症
その他の名前	デスモイド腫瘍、深部線維腫症、デスモイド線維腫症
CTスキャンで見られるデスモイド腫瘍
専門	腫瘍学、外科、放射線学
合併症	痛み、機能喪失、運動制限
通常の発症	30～40歳[1]
リスク要因	CTNNB1およびAPC遺伝子変異、家族性大腸腺腫症、エストロゲンレベル、妊娠、身体的外傷または手術
診断方法	生検
鑑別診断	線維芽細胞肉腫、表在性線維腫症、結節性筋膜炎、消化管間質腫瘍、瘢痕組織など、広範囲にわたる
処理	注意深い経過観察、手術、放射線療法、化学療法、抗エストロゲン薬、NSAID、冷却、加熱、超音波によるアブレーション
入射	年間100万人あたり5～6人[2]

侵襲性線維腫症またはデスモイド腫瘍はまれな病気です。デスモイド腫瘍は線維腫症の一種で、肉腫に関連していますが、体全体に広がる（転移する）能力はありません。腫瘍は線維芽細胞と呼ばれる細胞から発生します。線維芽細胞は体全体に存在し、構造的な支持と重要な臓器の保護を提供し、創傷治癒に重要な役割を果たします。これらの腫瘍は30代の女性に発生する傾向がありますが、あらゆる年齢の人に発生する可能性があります。それらは比較的ゆっくりと増殖するか、悪性である可能性があります。しかし、侵襲性線維腫症は局所的に侵襲性があり、紡錘状に増殖します。腫瘍は、他の軟部組織を侵襲したり、腸、腎臓、肺、血管、神経などの重要な臓器を圧迫すると、痛み、生命を脅かす問題、またはまれに死につながる可能性があります。ほとんどの症例は散発性ですが、一部は家族性大腸腺腫症（FAP）に関連しています。結腸外病変を伴うFAPの一種であるガードナー症候群の患者の約10％にデスモイド腫瘍がみられます。 ^[3]

世界保健機関はデスモイド腫瘍（デスモイド型線維腫症と呼ばれる）を中等度（局所的に攻撃的）線維芽細胞性腫瘍および筋線維芽細胞性腫瘍のカテゴリー内の特定のタイプの腫瘍として再分類しました。^[4]

組織学的には非常に低悪性度の 線維肉腫に似ているが^[5]、局所的に非常に悪性度が高く、完全切除後でも再発する傾向がある。この病態は「変化に富み、しばしば予測できない臨床経過を特徴とする」^[2] 。以前の手術歴がある場合には再発する傾向があり、ある研究ではデスモイド腫瘍患者の3分の2が以前に腹部手術を受けたことがある。^[6]この病態は慢性化することがあり、衰弱させる可能性がある。^[7]

この疾患は1832年にジョン・マクファーレンによって初めて記述された。 1838年にヨハネス・ペーター・ミュラーによって使用されたデスモイドは、腫瘍の硬さを表すギリシャ語のデスモス（帯状または腱状）に由来する。 ^{[8] [9]}この用語は1880年代に広く受け入れられた。^[10]その後数十年にわたり、ゲオルグ・レダーホーゼとC・ファイファーは多数の症例を収集して報告し、1900年代初頭までにその数は400に達した。^[10] 1923年、ラルフ・W・ニコルズは家族性大腸腺腫症（FAP）とデスモイド腫瘍の相関関係を初めて記述した。 [11]アーサー・パーディ・スタウトは1954年に線維腫症（先天性全身線維腫症、筋線維腫症を指す）という用語を造語した。 ^{[ 12]}

Wntシグナル伝達経路の変化がデスモイド腫瘍形成の原因である可能性が高い。^[13]ベータカテニンをコードするCTNNB1遺伝子と腫瘍抑制遺伝子APCの両方に変異が発見されており、これらはWnt経路に影響する。これらの変異を欠くデスモイド腫瘍に関する2015年の研究では、ほぼすべて、95％が「Wnt/βカテニン経路に影響を及ぼす変異を持っている可能性があり、デスモイド腫瘍とWntシグナル伝達の間にほぼ普遍的な関係があることを示唆している」ことが判明した。^[13]

症例の大部分は散発性であり、そのほとんど（85％）はCTNNB1変異に関係している。^{[14]これらのうち、「特定された3つの異なる変異は41A、45F、および45です。変異45Fは再発のリスクが高いことと関連しています。」 [1]} APC変異はFAP患者に影響を及ぼし、散発性症例の10〜15％とより少ない割合を占めています。^[14]

この病気は妊娠中や妊娠後、高エストロゲンレベルにさらされたときに発症する傾向があり、ホルモンとの関連を示唆している。^[15]ある研究では、モルモットに長期間エストロゲンにさらされた後にデスモイド腫瘍が形成されることが報告されている。^{[16]その他の要因としては、}外傷や手術が挙げられる。 ^[13]

FAP患者におけるデスモイド疾患の危険因子としては、女性、3'APC変異、家族歴陽性、腹部手術歴などが挙げられる。^[17]

デスモイド腫瘍の発生率は年間100万人あたり5～6人である^[2] 。デスモイド腫瘍は腫瘍全体の0.03％、軟部組織腫瘍全体の3％未満を占める。主な年齢層は15～60歳で、30～40歳でピークを迎える。男性よりも女性に2～3倍多い。^{[1] [8] [18]} 2012年に211人の患者を対象に行われた多施設後ろ向き解析では、年齢の中央値は36歳、女性の有病率は68％であることが判明した。^[19]子供には同様の性差はなく、15～16歳頃に最も多く発症する。^[20]

腫瘍の性質を決定するための決定的な方法として、生検が常に適応されます。^[1]開腹生検よりもコア針生検が使用されるため、診断が困難な場合があります。^[21]

無症状の紡錘細胞病変の類似性から、診断においては、線維芽細胞肉腫、ガードナー線維腫、瘢痕組織またはケロイド、表在性線維腫症、結節性筋膜炎、筋線維腫、膠原線維腫、消化管間質腫瘍、孤立性線維性腫瘍、葉状腫瘍、およびその他の疾患を含む、多数の可能性が考えられます。したがって、これらの疾患はデスモイド腫瘍と誤って診断される可能性もあります（あるレビューでは症例の 29%）。^{[22] [15] [23] [24]}デスモイド腫瘍の約 30～40% が誤診される可能性があります。^[25]

デスモイド腫瘍は、体のほぼどこにでも発生する可能性があります。^{[19]デスモイド腫瘍は}、腹腔外、腹壁、腹腔内に分類されます。腹腔内は、FAP患者によく見られます。 ^{[26]ほとんどの症例は、}腸間膜、腹壁、四肢に発生します。 ^[27]ある研究では、腹腔外腫瘍が症例の43%、腹部腫瘍が49%、腸間膜腫瘍が8%を占めていますが、統計はさまざまです。^[16]妊娠関連の腫瘍は通常、腹壁に発生します。^[28]腹腔内または頭頸部に位置する腫瘍は、重要な構造物に近いため、死亡リスクが最も高くなります。^[20]

ある分析では、腫瘍の平均サイズは7.5cm（3.0インチ）であることが示されています。^[19]転移は起こりませんが、腫瘍が多発性となり、同じ体の部位に複数の腫瘍が存在する場合があります。^[29]

3' APC変異は、FAP患者における腹腔内デスモイド発症の最も重要な危険因子である。^[30]術前に腹壁デスモイドを呈するFAP患者は、術後に腹腔内デスモイドを発症するリスクが増加する。^[31]

乳房デスモイド腫瘍はまれで、腹腔外症例の4％、乳房腫瘍の0.2～0.3％を占める。^{[27] [24]}良性ではあるが、身体検査、マンモグラフィー、乳房超音波検査では乳がんに類似し、局所浸潤性もある。散発的に発生するが、ガードナー症候群の一部として見られることもある。一部の症例（最大44％）は、以前に乳房手術を受けた患者に発生する。^[32]乳がんに偽装する可能性のあるデスモイド腫瘍のようなまれな病変を検出するには、高い疑いと徹底した3回検査プロトコルが必要である。乳房デスモイド腫瘍は、特に画像検査で決定的な結果が得られず、より不吉な診断が示唆される場合、診断が困難になることがある。^[33]胸壁または乳房自体に発生することがある。 ^{[16] [24]}

デスモイド腫瘍は頭頸部に発生することがあり、小児に多く、腹腔外の他の部位よりも悪性度が高い傾向があります。この腫瘍は腹腔外症例の最大23％を占めています。^[16]この部位の腫瘍の危険性が増すため、治療は通常より積極的に行われます。^{[29] [34]}

標準的な病期分類システムは存在しない。デスモイド腫瘍は転移しないため、癌の病期分類システムには該当しない。 ^[32]

この病気は「変動性があり、予測できない臨床経過を特徴とする」^[2]ことが多く、慢性であると考えられており、^[13]衰弱させる可能性があります。 ^[7]しかし、死亡することはまれです。^{[20] [18]}腫瘍は成長したり、退縮したり、安定したままになることがあります。^[25]

• 治療なしで治癒（10～28％）
• 進行と解決（30％）
• 安定（50％）
• 急速な進行（10％）

これらの病変の管理は複雑で、主な問題は、特にFAP関連疾患における再発率の高さです。再発率は一般的に19～77％です。^[16]逆に、FAPの証拠がない腹腔内線維腫症の場合、局所症状のために依然として大規模な手術が必要になる可能性がありますが、再発のリスクは低いようです。^[35]

選択的ガンマセクレターゼ 阻害剤であるニロガセスタットは、2023年11月に米国で医療用として承認されました。 ^[36]これは、デスモイド腫瘍の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初の薬剤です。 ^{[36] [37]}

もう一つの選択的ガンマセクレターゼ阻害剤であるAL102の第2/3相試験も2021年に開始され、2023年現在も進行中です。[ 38^{[アップデート]} ]^この薬剤は2023年に希少疾病用医薬品の指定を受けました。 ^[39]

2024年現在、Wnt経路阻害剤も開発・研究されています^{[アップデート]}。これらには、E7386、テガビビント、イパフリセプトが含まれます。^[40]さらに、デスモイド腫瘍の腫瘍微小環境は、治療の新たな標的を見つけるために調査されています。^[41]

2000年代初頭まで、デスモイド腫瘍の標準的な治療法は手術でした。^{[2] [42]}この病状の予測不可能なため、外科的介入の潜在的な影響を考慮して、経過観察などのより保守的な管理が一般的になっています。2010年代の時点で、欧州癌研究治療機構軟部組織および骨肉腫グループや欧州臨床腫瘍学会などの医療グループから「明確なコンセンサス」 ^[2]が得られています。特に無症状の患者の場合、即時の外科的切除はもはや第一選択の治療法ではありません。^{[13] [27] [2]}腫瘍の浸潤性と巻きひげのような成長のため、完全な切除が常に可能であるとは限りません。^[15]

より進行した、再発した、または急速に進行する症例では、治療は完全な外科的切除、放射線療法、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、化学療法（メトトレキサートとビンブラスチン、またはビノレルビン、ドキソルビシンなど）、またはアブレーション（冷却、加熱、超音波）で構成される場合があります。経口チロシンキナーゼ阻害薬（イマチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブなど）による治療は、有望な成功率を示しています。^{[43] [29] [44] [40] [45]}手術後の放射線療法は転帰を改善する可能性があります。^{[15] [45]}この疾患はホルモンに関連しているにもかかわらず、抗ホルモン療法は少数の患者にのみ効果があるようです。^[15]

腸移植は、腸間膜根部を含む複雑なデスモイド腫瘍の患者や、腫瘍や以前の介入による腸不全の患者に対する治療選択肢である。^[46]

モニタリングにはMRIやCT画像スキャンが一般的に使用されます。^{[47] [1]}

癌とは対照的に、デスモイド腫瘍の治療では、無増悪生存期間や全生存期間を超えた追加の結果が考慮される。なぜなら、デスモイド腫瘍患者の「生存期間は癌患者集団と比較して長く、発症年齢は一般的に若い」からである。^[18]

あるレビューでは、この疾患が患者に与える影響について、「デスモイド腫瘍の負担は、出産可能年齢および労働年齢の女性に不釣り合いに多く、死亡率が低く、患者層が比較的若いため、通常は数十年にわたって続く」とまとめています。^[18]

症状は腫瘍の位置や周囲の組織への影響によって大きく異なります。^[18]デスモイド腫瘍は転移しませんが、侵襲性のため痛みや機能喪失、運動制限を引き起こす可能性があります。慢性疼痛は患者の63%に問題となり、衰弱させ鎮痛剤に頼ることになる場合もあります。^{[25] [18]}重要な臓器への圧迫や変形が起こることもあります。^{[25] [15]}まれに、腫瘍やその治療による損傷のために切断が必要になることもあります。^[18]

腫瘍は稀少性と知識不足のため誤診される可能性がある（30～40% ^{[25] ）。悪性肉腫などの病態との誤診により、患者は当初不適切な治療を受けたり、予後が悪かったりする可能性がある。 [48] [49]}患者は診断を受けるために複数の医療提供者を受診する必要があり、治療が遅れる原因となる。患者は不安、疲労、睡眠障害などの問題を経験する可能性がある。生存率の向上にもかかわらず、患者の精神的苦痛のレベルは「悪性結合組織疾患である肉腫の患者」を含む癌患者のそれと比較されている。 ^{[25] [49] [18]}医療提供者の知識不足や、患者やその他の人々が利用できる情報の不足も問題として挙げられている。^[48]

治療の経済的負担は相当なものになる可能性があり、手術費用は2022年の米ドル換算で5万ドルと推定されている。^[42]

デスモイド患者の健康関連の生活の質への影響を判断するための特定のツールとして、グンダー/デスモイド腫瘍研究財団（DTRF）デスモイド症状/影響スケール（GODDESS）とデスモイド型線維腫症の生活の質質問票（DTF-QOL）が開発され、検証されています。^[25]

国際疾病分類に特定のコードが与えられている希少疾患はほとんどありません。^[50] 2023年10月現在、デスモイド腫瘍研究財団からの要請により、デスモイド腫瘍の特定のコードが米国の診断コードシステムであるICD-10-CMに含まれる予定です。^[51] D48.1のサブカテゴリ「結合組織およびその他の軟部組織の不確実な挙動を示す腫瘍」は、より具体的なコードで作成されています。^[50]

• D48.11: デスモイド腫瘍
  • D48.110: 頭頸部デスモイド腫瘍
  • D48.111: 胸壁デスモイド腫瘍
  • D48.112: 胸腔内デスモイド腫瘍
  • D48.113: 腹壁デスモイド腫瘍
  • D48.114: 腹腔内デスモイド腫瘍
    • 骨盤腔デスモイド腫瘍
    • デスモイド腫瘍、腹膜、後腹膜
  • D48.115: 上肢および肩甲帯のデスモイド腫瘍
  • D48.116: 下肢および骨盤帯のデスモイド腫瘍
    • 臀部のデスモイド腫瘍
  • D48.117: 背部のデスモイド腫瘍
  • D48.118: 他の部位のデスモイド腫瘍
  • D48.119: 部位不明のデスモイド腫瘍

• デイブ・ドラベッキー、アメリカの野球投手、モチベーションスピーカー^{[52] [53]}
• ケビン・ライリー、アメリカンフットボール選手^[54]

デスモイド腫瘍は犬では主に頭部に発生し、馬や猫では稀に発生する。^[55]ヤギでも症例が観察されている。^[56]