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| エイリアス | FAS、ALPS1A、APO-1、APT1、CD95、FAS1、FASTM、TNFRSF6、Fas細胞表面死受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 134637; MGI : 95484;ホモロジーン: 27;ジーンカード：FAS; OMA :FAS - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Fas受容体は、 Fas、FasR、 アポトーシス抗原1（APO-1またはAPT）、分化クラスター95（CD95）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6（TNFRSF6）としても知られ、ヒトではFAS遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] Fasは、FS-7細胞株でマウスを免疫化して生成されたモノクローナル抗体を使用して最初に特定されました。したがって、Fasという名前はFS -7関連表面抗原に由来しています。[ 7]
Fas受容体は細胞表面にある死の受容体であり、リガンドであるFasリガンド（FasL）と結合するとプログラム細胞死（アポトーシス）を引き起こします。これは2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリア経路です。[8]
遺伝子
FAS受容体遺伝子は、ヒトでは10番染色体の長腕（10q24.1）に、マウスでは19番染色体に位置する。遺伝子はプラス（ワトソン鎖）上にあり、長さは25,255塩基で、9つのタンパク質をコードするエクソンに分かれている。進化によって関連した類似の配列（オルソログ）[9]は、ほとんどの哺乳類に見られる。
タンパク質
これまでの報告では、8種類ものスプライスバリアントが特定されており、これらはタンパク質の7つのアイソフォームに翻訳されています。アポトーシス誘導Fas受容体はアイソフォーム1と呼ばれ、タイプ1膜貫通タンパク質です。他のアイソフォームの多くは、通常、病気の状態に関連するまれなハプロタイプです。しかし、アポトーシス誘導膜結合型と可溶性型の2つのアイソフォームは、選択的スプライシングによる生成が細胞傷害性RNA結合タンパク質TIA1によって制御される正常な産物です。[10]
成熟 Fas タンパク質は 319 個のアミノ酸から成り、推定分子量は 48 キロダルトンで、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの 3 つのドメインに分かれています。細胞外ドメインは 157 個のアミノ酸から成り、システイン残基が豊富です。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ 17 個と 145 個のアミノ酸から成ります。エクソン 1 から 5 は細胞外領域をコードします。エクソン 6 は膜貫通領域をコードします。エクソン 7 から 9 は細胞内領域をコードします。[引用が必要]
関数
Fas はリガンド結合により細胞死誘導シグナル複合体(DISC) を形成する。隣接細胞表面の膜アンカー型Fas リガンド三量体は Fas のオリゴマー化を引き起こす。Fas の三量体化を示唆する最近の研究は検証できなかった。他のモデルは DISC で最大 5～7 個の Fas 分子のオリゴマー化を示唆した。 [11] このイベントはアゴニスト Fas 抗体の結合によっても模倣されるが、抗体によって誘導されるアポトーシスシグナルは Fas シグナル伝達の研究では信頼できないことを示唆する証拠もある。この目的のため、in vitro 研究のために抗体を三量体化する巧妙な方法がいくつか採用されてきた。[要出典]
デスドメイン（DD）の凝集が起こると、受容体複合体は細胞エンドソーム機構を介して内部化される。これにより、アダプター分子 FADDは自身のデスドメインを介してFasのデスドメインに結合することができる。[12]
FADD はアミノ末端近くにデスエフェクタードメイン(DED)も含み、 [13]これは FADD 様インターロイキン-1 β 変換酵素 (FLICE)、通称カスパーゼ-8の DED への結合を容易にします。FLICE はその後、タンパク質分解により p10 および p18 サブユニットに自己活性化し、それぞれ 2 つずつ活性ヘテロ四量体酵素を形成します。活性カスパーゼ-8 はその後 DISC から細胞質に放出され、そこで他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的に DNA 分解、膜ブレブ形成、およびアポトーシスの他の特徴を引き起こします。[要出典]
最近、Fasは腫瘍の増殖を促進することも示されており、腫瘍の進行中にFasは頻繁にダウンレギュレーションされ、細胞がアポトーシスに抵抗性になる。一般的に癌細胞は、Fasアポトーシス感受性に関係なく、Fasの恒常的な活性に依存している。これは、癌が産生するFasリガンドによって刺激され、最適な増殖が実現される。[14]
Fasは上記のマウスモデルで腫瘍の増殖を促進することが示されているが、ヒト癌ゲノムデータベースの解析により、FASは3131個の腫瘍のデータセット全体で局所的に有意に増幅されていない（FASは癌遺伝子ではない）が、これらの3131個の腫瘍のデータセット全体で局所的に有意に欠失していることが明らかになった[15] 。これは、FASがヒトにおいて腫瘍抑制因子として機能することを示唆している。
培養細胞では、FasL は Fas 受容体を介してさまざまな種類の癌細胞のアポトーシスを誘導します。AOM-DSS 誘発大腸癌および MCA 誘発肉腫マウスモデルでは、Fas が腫瘍抑制因子として作用することが示されています。[16]さらに、Fas 受容体は腫瘍特異的細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の抗腫瘍細胞傷害も媒介します。[17] よく説明されている標的 CTL 抗腫瘍細胞傷害に加えて、Fas には、同族抗原非発現 (バイスタンダー) 細胞の間でも傍観者腫瘍細胞死を誘導するという明確な機能があると考えられています。CTL 媒介傍観者細胞死は、1986 年にフライシャー研究室によって説明され[18] 、後にオースティン研究所細胞細胞毒性研究所によってin vitro でのfas 媒介溶解によるものとされました。[19]最近では、マウントサイナイ医科大学のリンパ腫免疫療法プログラムにより、 T細胞とCAR-T細胞を用いた生体内でのFas媒介による傍観者腫瘍細胞の殺傷が実証されており[20]、これはアムジェンで行われた二重特異性抗体を用いた追加の生体外研究と同様である[21]。
アポトーシスにおける役割
いくつかの報告では、外因性 Fas 経路は、DISC アセンブリとそれに続くカスパーゼ 8 の活性化を通じて、特定の細胞タイプで完全なアポトーシスを誘導するのに十分であると示唆されています。これらの細胞はタイプ 1 細胞と呼ばれ、Bcl-2 ファミリーの抗アポトーシス メンバー (つまり、Bcl-2 と Bcl-xL) が Fas 媒介アポトーシスから保護できないという特徴があります。特徴的なタイプ 1 細胞には、H9、CH1、SKW6.4、SW480 があり、後者は結腸腺癌系統である以外はすべてリンパ球系統です。ただし、外因性経路と内因性経路の間のクロストークの証拠は、Fas シグナル カスケードに存在します。[引用が必要]
ほとんどの細胞型では、カスパーゼ 8 が、プロアポトーシス BH3 のみのタンパク質Bidを切断して短縮型 tBid にする触媒作用をします。Bcl-2 ファミリーの BH-3 のみのメンバーは、ファミリーの抗アポトーシス メンバー ( Bcl-2、Bcl-xL ) と排他的に結合し、BakとBax がミトコンドリア外膜に移行できるようにします。これにより、膜が透過性になり、シトクロム cやアポトーシス阻害タンパク質 (IAP) の拮抗薬である Smac/DIABLOなどのプロアポトーシスタンパク質の放出が促進されます。[引用が必要]
インタラクション
Fas 受容体は以下と相互作用することが示されています。
- カスパーゼ8、[22] [23] [24]
- カスパーゼ10、[25]
- CFLAR、[23] [24]
- ファッド、[22] [23] [26] [27] [28] [29]
- Fasリガンド、[22] [30] [31] [32]
- PDCD6、[33]および
- 小型ユビキチン関連修飾子1。 [ 34] [35]
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