ティティア・デ・ランゲ

ティティア・デ・ランゲ
2011 年のヴィルチェク賞授賞式でのティティア・デ・ランゲ
生まれる	ティティア・デ・ランゲ ( 1955-11-11 )1955年11月11日（69歳） ロッテルダム
国籍	オランダ語
母校	アムステルダム大学（博士号）
知られている	シェルターイン テロメア
受賞歴	ポール・マークス癌研究賞（2001年） ハイネケン賞（2012年） 生命科学ブレークスルー賞（2013年） カナダ ガードナー国際賞(2014) ローゼンスティール賞（2017）
科学者としてのキャリア
フィールド	分子生物学、細胞生物学、遺伝学
機関	ロックフェラー大学
博士課程の指導教員	ピエト・ボルスト
Webサイト	ロックフェラー

ティティア・デ・ランゲ（1955年11月11日、ロッテルダム生まれ）は、ロックフェラー大学アンダーソンがん研究センター所長、レオン・ヘス教授、同大学の細胞生物学・遺伝学研究室長である。^[1]

デ・ランゲは1981年にアムステルダム大学で「ヒトβグロビン遺伝子座のクロマチン構造」で修士号を取得し、続いて1985年に同大学でピエト・ボルストの指導の下、トリパノソーマの表面抗原遺伝子で博士号を取得した。1985年にカリフォルニア大学サンフランシスコ校のハロルド・ヴァーマス研究室に加わった。1990年以来、ロックフェラー大学で教授職に就いている。2011年、デ・ランゲは生物医学科学のヴィルチェク賞を受賞した。^{[2] 2013年には}テロメアに関する研究で生命科学のブレークスルー賞（賞金300万ドル） を受賞した。^[3]

2000年に彼女はオランダ王立芸術科学アカデミーの特派員になった。^[4]

ティティア・デ・ランゲはアムステルダム大学に通い、生化学の学士号と修士号を取得しました。^[5]また、オランダ癌研究所で働きながらアムステルダム大学で博士号を取得しました。^[5] 1985年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校で博士研究員として研究を行いました。1990年、デ・ランゲはロックフェラー大学に自身の研究室を開設しました。^[5]現在、ロックフェラー大学のレオン・ヘス教授であり、アンダーソン癌研究センターの所長でもあります。^{[6]彼女は、テロメアに関する研究で2013年に生命科学}ブレークスルー賞を受賞しました。テロメアは、鎖をループ状にして保護する分子の複合体をマッピングすることで、テロメアが染色体の末端を保護する仕組みと癌におけるゲノム不安定性におけるテロメアの役割を明らかにしました。DNAの構造解明に前進したことに加えて、彼女の研究は老化と癌の理解にも影響を与えています。^[7]

ティティア・デ・ランゲはもともとオランダの高校を卒業後、化学を学びたいと思っていたが、学生や教師の間で化学を専攻する女性が少なかったため、代わりに生化学コースで生物学を学ぶことにした。^[5]アムステルダム大学在学中、彼女は国立医学研究所で指導教官のリチャード・フラベルのもとで働き、そこで修士論文を完成した。^[5]彼女の論文は、非常にまれなタイプのサラセミアであるγβサラセミアにおけるDNA転座に焦点を当てていた。^[8]彼女の研究により、βグロビン遺伝子の不活性化を引き起こすDNA転座を持つγβサラセミアの患者が特定された。^[8]デ・ランゲは研究室を高く評価し、「そこで初めて科学が実際にどのように行われているのかを知りました。…とても活気があり、競争的で、国際的な研究室でした。とても楽しかったので、科学の世界に留まりました。」と語っている。^[5]

デ・ランゲは、オランダ癌研究所で博士号を取得している間にテロメアに興味を持ち始めました。^[5] テロメアは徐々に彼女の研究の主な焦点になりました。 1985年に博士号を取得した後、デ・ランゲは、1985年から1990年までカリフォルニア大学サンフランシスコ校のハロルド・ヴァーマス研究室で博士研究員を務めました。 ^[5] UCSFで働いている間、デ・ランゲはテロメアの研究を続けました。 デ・ランゲは、精子細胞のテロメアが体細胞よりも数キロ塩基対長いことを発見しました。^[9]彼女はまた、腫瘍細胞のテロメアも大幅に短いことを発見しました。^[9]この研究は、老化と癌の両方におけるテロメアの役割を確立する上で重要でした。 テロメアは、染色体の末端にある反復ヌクレオチド配列であり、不適切なDNA修復からの保護要素として機能します。^[10]テロメアのヌクレオチド配列はTTAGGGです。^[10]人は加齢とともにDNA複製のたびにテロメアが徐々に短くなりますが、これはDNA配列の全てが完全に複製されるわけではないためです。^{[10]染色体末端は、} ATMまたはATRキナーゼが関与するDNA損傷シグナル伝達経路や、二本鎖切断修復経路、非相同末端結合または相同性誘導修復など、さまざまな経路によって脅かされています。^[11]

ロックフェラー大学での彼女の研究は、テロメアに関連するタンパク質の特定と、それらがDNA修復プロセスからテロメアを保護する役割に焦点を当てていました。^[5]彼女は最初の数年間、ヒトのテロメアの主要なタンパク質成分の特定に長い時間とリソースを費やしました。^[5] 1995年に、彼女はテロメア反復結合因子タンパク質1（TRF1）を特定し、精製しました。^[12]バス・ファン・スティーンセルの助けを借りて、デ・ランゲはテロメアに関連するタンパク質に関するさまざまな研究を実施しました。^[5]彼女は、TRF1がテロメアの長さの調節に非常に重要であることを発見しました。^[13]彼女は研究の中で、TRF1がテロメラーゼの作用を阻害することを提唱しました。^[13] テロメラーゼは、テロメアを延長できるRNA依存性DNAポリメラーゼであり、テロメアDNAの維持に不可欠です。^{[9] [12]}テロメラーゼは、DNA複製プロセス中に発生するテロメアの短縮に対抗することができます。^[14]彼女と共同研究者のバス・ファン・スティーンセルとアガタ・スモゴジェフスカは、TRF2というタンパク質も発見し、他の機能に加えてテロメアの末端から末端までの融合を防ぐことを発見した。^[15]

デ・ランゲの大きな発見の1つは、ジャック・グリフィスとの共同研究でテロメアのTループ構造を発見したことだ。^[16]これは電子顕微鏡で示され、直線状のテロメアDNAがTRF2によって二重鎖ループ（Tループ）に作り変えられることが実証された。^[14]この構造変化により、TRF2はテロメアの末端を隔離できるようになり、テロメアはDNAの張り出した一本鎖を覆うことでテロメアを保護する。^[14]このメカニズムは、天然の染色体末端によるDNA損傷チェックポイントの不適切な活性化を防ぐ。 [ ^14]これまでの研究では、染色体末端を保護することに加えて、テロメア複合体は細胞がランダムなDNA切断と天然の染色体末端を区別できるようにもすることが観察されていた。^[14]

2005年、デ・ランゲは、6つのテロメアタンパク質が動的なタンパク質複合体を形成し、染色体末端を保護する機能にちなんでシェルタリンと名付けたという重要な認識に至った。 ^[17]シェルタリンの6つのサブユニットは、TRF1、TRF2、TIN2、Rap1、TPP1、およびPOT1である。^[17]シェルタリンサブユニットはテロメアと関連する唯一のタンパク質ではないが、染色体末端以外の領域に蓄積しないという基準を満たし、機能がテロメアに限定され、細胞周期全体にわたってテロメアに存在するという点で他のタンパク質と異なる。^[17]シェルタリンは、テロメアをDNA損傷監視から本質的に隠すことを可能にする。シェルタリンの保護がなければ、染色体末端はDNA修復経路によって不適切に処理され、テロメアが損傷したDNAと間違われることになる。^[17]

ティティア・デ・ランゲの研究はテロメア研究の分野で非常に貴重であることが証明されており、癌の発生とゲノム維持についての理解を深めることにつながっています。^[5]彼女の研究は、腫瘍の発生におけるテロメアの重要な役割に関する研究を促進しました。

デ・ランゲは、2001年のポール・マークス癌研究賞、2008年のマサチューセッツ総合病院癌センター賞、2010年のAACRクロウズ記念賞、2011年のヴァンダービルト生物医学賞、2011年のヴィルチェク生物医学賞、2013年の生命科学ブレークスルー賞、2014年のガードナー国際賞、2017年のローゼンスティール賞など、数々の賞を受賞している。^{[6] [8]}

彼女はアメリカ芸術科学アカデミー、欧州分子生物学機構、オランダ王立科学アカデミーなど、複数の組織の会員に選出されています。^{[6] 2022年には}王立協会の外国人会員に選出されました。^[18]

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