CDK阻害剤

CDK （サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤は、 CDKの機能を阻害する化学物質です。これらは、がん細胞の過剰増殖を防ぐことでがんを治療するために使用されます。米国FDAは、このタイプの最初の薬剤であるCDK4 / 6阻害剤パルボシクリブ（イブランス）^[1]を、エストロゲン受容体陽性およびHER2陰性の乳がんの閉経後女性に使用することを2015年2月に承認しました。細胞周期を制御するサイクリン/CDK複合体は複数ありますが、CDK4/6を標的とするCDK阻害剤が最も効果的であり、4つのCDK4/6阻害剤がFDAに承認されています。^[2]他のCDKを標的とする阻害剤はFDAに承認されていませんが、いくつかの化合物が臨床試験中です。

リボシクリブ# CDK4の作用機序も参照してください。

細胞周期は細胞分裂を支配する高度に制御されたプロセスであり、いくつかのサイクリンとCDKによって制御されています。サイクリンはCDKをリン酸化して複合体を形成し、CDKを安定化させて機能を発揮させます。^[3]サイクリンはCDKを活性化しますが、その機能を阻害できる他の制御分子もあります。通常の状態では、CDK複合体の活性化と阻害により、多くの重要な細胞周期チェックポイントで細胞の行動が制御され、健全な分裂が制御されます。ただし、このプロセスは制御不能になり、がんとして知られる制御されていない細胞分裂につながる可能性があります。^[4]実際、多くのヒトのがんでは、CDKが過剰に活性化しているか、CDK阻害タンパク質が機能していません。^{[5] [6]} 治療としてのCDK阻害剤は、活性化によって細胞周期を前進させるCDKを阻害することで、過剰に反応する細胞周期に秩序を回復できるという考えから生まれました。したがって、がん細胞の無秩序な増殖を防ぐには、CDK機能を標的とするのが合理的です。

しかし、CDKが癌の標的として妥当かどうかは慎重に評価する必要がある。なぜなら、遺伝子研究では、CDKの特定のタイプをノックアウトしても細胞の増殖に影響がないか、特定の組織タイプにのみ影響があることが明らかになっているからである。例えば、マウスの成体細胞のほとんどは、 CDK4とCDK2の両方がなくても正常に増殖する。^[7]

さらに、特定のCDKは細胞周期の特定の期間にのみ活性化します。したがって、候補化合物の薬物動態と投与スケジュールは、細胞周期全体を通じて薬物の活性濃度を維持するために慎重に評価されなければなりません。^[8]

治療薬としてのCDK阻害剤に関するもう一つの疑問は、特定のがんが治療を回避したり、治療に耐性を持つかどうかである。ある研究では、転移性ER+ HER2乳がんの治療を受けている患者の20％が、既存の変異のために薬剤による治療にもかかわらずがん細胞が増殖し続けるため、CDK4/6阻害剤による治療に全く反応しなかったことが示された。^[9]他の研究では、この数字は30％にも上ると示されている。^[10]別の研究では、臨床におけるCDK4/6の有用性は、獲得した薬剤耐性によって制限される可能性があると指摘されている。この研究では、ER+乳がんおよびKRAS変異を有する非小細胞肺がんに対するCDK4/6阻害剤による治療により、サイクリンD1、CDK4、およびサイクリンE1のアップレギュレーションが起こり、薬剤投与の効果が打ち消された。^[11]

Malumbresらは、CDK阻害剤を標的特異性に基づいて分類した。^[8]

• 広範囲のCDKを標的とする化合物
• 汎CDK阻害剤としても知られる
• 臨床試験に入った初期のCDK阻害薬の多くは汎CDK阻害剤であった。
• これらの初期の薬剤は、特異性の欠如により高い毒性とオフターゲット効果を示したため、多くが中止されました^[12]
• 汎CDK阻害剤を臨床使用に導入するための取り組みはまだ進行中である。

• 特定のタイプのCDKを標的とする化合物
• オフターゲット効果を減少させることが示されている^[12]
• 汎CDK阻害剤の導入に伴う問題に対応して開発
• 異なる腫瘍の種類は異なるレベルのCDKを発現することが証明されており、それぞれの癌の種類において特定のCDK阻害剤の臨床的有効性を試験する必要がある^[12]

• CDKだけでなくVEGFRやPDGFRなどの追加のキナーゼを標的とする化合物

現在FDAが承認している薬剤はすべてCDK4とCDK6を標的とするCDK4/6阻害剤であり、細胞周期のG1期からS期への細胞周期チェックポイント移行チェックポイントを制御する2つの酵素である。これらの細胞周期阻害剤は、G1期での細胞周期停止を誘導することによって作用する。^[13]

米国 FDAは、 HR 陽性、HER2 陰性 乳がんの治療薬としていくつかの薬剤を承認しています。

パルボシクリブ（PD-033299、商品名イブランス）は、HR陽性HER2陰性進行乳がん患者を対象とした第2相臨床試験で有望な結果を示した。^[14]レトロゾールにPD-0332991を追加することで、病勢進行までの中央時間がレトロゾール単独の場合の7.5か月から26.1か月に3倍に延長した。FDAは2015年2月に迅速承認を付与した。 ^[15]

リボシクリブ（LEE011、商品名キスカリおよびクリクサナ）は、HR陽性HER2陰性進行性転移性乳がん患者の乳がん治療薬としてレトロゾールとの併用が米国FDAにより承認されている。^[16]第3相臨床試験では、レトロゾールとの併用投与により、治療開始18か月で無増悪生存率の可能性が63%に上昇したのに対し、レトロゾール単独投与では42%であったことがわかった。^[17]その後の解析では、リボシクリブとレトロゾールの併用投与を受けた患者の無増悪生存率の中央値は25.3か月であることがわかった。^[16]

アベマシクリブ（LY2835219、商品名Verzenio）^[18]は、2017年9月にFDAにより「ホルモン受容体（HR）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の進行性または転移性乳がんを有し、患者のホルモンを変化させる治療を受けた後に進行した成人患者」に対して承認されました。^[19]

化学療法による副作用を軽減する薬剤が FDA に承認されました。

トリラシクリブ（V03AF12、商品名コセラ）は、末期小細胞肺がん（ES-SCLC）患者の化学療法誘発性骨髄抑制を軽減するために2021年2月に承認されました。^[20]しかし、小細胞肺がん、乳がん、大腸がんなど、他の種類のがんにおけるトリラシクリブの使用を評価する臨床試験が活発に行われています。^[21]

ダルピシクリブは中国で、以前の内分泌療法後に進行したHR陽性、HER2陰性の再発性または転移性乳がん患者の治療にフルベストラントとの併用での使用が承認されている。 ^[22]

2009年現在、臨床試験を終了した、または現在進行中のCDK阻害化合物は10種類以上あります。そのほとんどは複数のCDKを標的としていますが、特定のCDKを標的としているものもあります。たとえば、P1446A-05はCDK4を標的としています。白血病、黒色腫、固形腫瘍など、さまざまな種類の癌が標的となっています。場合によっては、効果を最大化するために、「サイクリンD1発現陽性黒色腫」などの非常に特定の癌種を標的としています。^[23]

2017年2月現在^{[アップデート]}、トリラシクリブ（G1T28、CDK4/6阻害剤、G1セラピューティクス）は複数の第II相臨床試験中です。^[24]この薬は、化学療法の副作用を軽減する方法としてテストされています。2019年8月、トリラシクリブは、化学療法誘発性骨髄抑制を最小限に抑える能力により、画期的治療薬指定を受けました^[25]。2020年8月現在、この薬は、小細胞肺がんに対する食品医薬品局（FDA）の優先審査中であり、申請決定日は2021年2月15日です。^{[26][アップデート]}

CDK4/6阻害剤が最も成功しているが、他のCDKを標的とするCDK阻害剤も臨床試験が行われている。^[27]

• ミルシクリブはCDK1、CDK2、CDK4、CDK7を標的とする汎CDK阻害剤です。現在、肝細胞癌に対する第II相試験で評価されています。^[28]

• ディナシクリブ- CDK1、CDK2、CDK5、CDK9に対する汎CDK阻害剤。2023年12月現在、慢性リンパ性白血病（CLL）の治療薬として希少疾病用医薬品として販売されている。 ^[27]

• ロスコビチン- CDK2、CDK7、CDK9に対する汎CDK阻害剤。現在、下垂体クッシング病に対する第II相臨床試験が行われている。^[29]

CDK 阻害剤耐性と非反応者に関する問題が繰り返し発生するため、現在多くの臨床試験では、CDK 阻害剤を他の既存の治療法と組み合わせて投与した場合の結果を調べることに焦点が当てられています。併用療法への関心は、CDK 阻害剤が細胞周期を停止させて癌の増殖を止めるものの、アポトーシスを誘導して腫瘍サイズを縮小しないという事実にも一部起因しています。^[10] そのため、多くの臨床試験では、CDK 阻害剤を他の治療法と組み合わせることで、より良い健康結果が得られるかどうかを観察することに関心があります。たとえば、転移性 ER+ HER- 乳癌の治療にパルボシクリブ(CDK4/6 阻害剤)、フルベストラント(エストロゲン受容体拮抗薬)、アベルマブ(モノクローナル抗体) を組み合わせて使用​​する第 II 相臨床試験が現在行われています。^[30]

• プルバラノールA、オロモウシンII。^[31]

分子ドッキングの結果に基づき、17種類のピロロン融合ベンゾスベレン化合物の中から、リガンド3、5、14、16が、異なるCDKアイソフォームに対する交差反応性のない強力かつ特異的な阻害剤としてスクリーニングされた。MDシミュレーションとMM-PBSA研究の分析により、選択されたすべての複合体の結合エネルギープロファイルが明らかになった。選択されたリガンドは、実験薬候補（ロスコビチン）よりも優れた性能を示した。リガンド3と14はCDK7に特異性を示し、リガンド5と16はCDK9に特異性を示した。これらのリガンドは、天然由来であるため、副作用のリスクが低いと予想される。^[32]

動的シミュレーションと結合自由エネルギー研究の解釈により、リガンド2（自社合成した17種のピロロン融合ベンゾスベレン（PBS）化合物のうち）は、フラボピリドール、SU9516、CVT-313阻害剤と同等の安定した自由エネルギーを持つことが明らかになりました。リガンド2は、リガンド効率と結合親和性に基づいて、オフターゲット結合（CDK1およびCDK9）のないCDK2の選択的阻害剤として精査されました。^[33]

• サイクリン依存性キナーゼ § 医学的意義
• ゾチラシクリブ