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INK4は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（CKI）のファミリーです。このファミリーのメンバー（p16 INK4a、p15 INK4b、p18 INK4c、p19 INK4d）は、 CDK4（そのため、CD K4阻害剤と呼ばれます）およびCDK6の阻害剤です。もう1つのCKIファミリーであるCIP/KIPタンパク質は、すべてのCDKを阻害することができます。INK4タンパク質の強制発現は、Cip/Kipタンパク質の再分布を促進し、サイクリンE-CDK2の活性を阻害することで、G1停止につながる可能性があります。周期細胞では、細胞がG1を進行するにつれて、CDK4/5とCDK2の間でCip/Kipタンパク質の再編成が起こります。[1] CDK4/6を阻害するそれらの機能は、 G 1制限点を超えて細胞周期の進行をブロックすることです。[2]さらに、INK4タンパク質は細胞老化、アポトーシス、DNA修復にも役割を果たしている。[3]
INK4タンパク質は腫瘍抑制因子であり、機能喪失変異は発癌につながる。[4]
INK4タンパク質は構造と機能の点で非常に類似しており、アミノ酸の類似性は最大85%に達します。[1] INK4タンパク質には複数のアンキリンリピートが含まれています。[3]
遺伝子
INK4a/ARF/INK4b 遺伝子座は、ヒトゲノムの 35 キロベースの範囲で 3 つの遺伝子 (p15INK4b、ARF、p16INK4a) をコードしています。P15INK4b は、p16INK4a および ARF とは物理的に分離された異なる読み取りフレームを持っています。P16INK4a および ARF は、同じ 2 番目と 3 番目のエクソンにスプライスされる異なる最初のエクソンを持っています。これらの 2 番目と 3 番目のエクソンは p16INK4a と ARF で共有されていますが、タンパク質は異なる読み取りフレームでコードされているため、p16INK4a と ARF はアイソフォームではなく、アミノ酸相同性も共有していません。[1]
進化
p15INK4b/p16INK4aホモログの多型は、 Xiphophorusのメラノーマ感受性と分離していることがわかり、INK4タンパク質が3億5000万年以上にわたって腫瘍抑制に関与していることを示しています。さらに、古いINK4ベースのシステムは、最近追加されたARFベースの抗癌反応の進化によってさらに強化されました。[1]
関数
INK4タンパク質は細胞周期の阻害剤です。CDK4およびCDK6に結合すると、CDK-サイクリン複合体ではなくCDK-INK4複合体の形成につながるアロステリック変化を誘発します。これにより、下流の網膜芽細胞腫（Rb）リン酸化が阻害されます。したがって、p15INK4bまたはp16INK4Aの発現により、Rbファミリータンパク質は低リン酸化状態になります。これにより、低リン酸化RbはS期遺伝子の転写を抑制し、G1期での細胞周期停止を引き起こします。[5]
サブセット
P16INK4a
P16 は、2 番目の AR の最初のヘリックスは 4 つの残基で構成されることを除いて、ヘリックスターンヘリックス構造を示す 4 つのアンキリンリピート (AR) モチーフから形成されます。[6] P16 の調節には、エピジェネティック制御と複数の転写因子が関与しています。PRC1、PRC2、YY1、および Id1 は、p16INK4A 発現の抑制に役割を果たし、転写因子 CTCF、Sp1、および ET は、p16INK4A 転写を活性化します。[7]ノックアウト実験では、p16INK4a のみを欠損したマウスは、自然発生的な癌になりやすいことがわかりました。p16INK4a と ARF の両方を欠損したマウスは、p16INK4a のみを欠損したマウスよりもさらに腫瘍になりやすいことがわかりました。[1]
P15INK4b
P15も4つのアンキリンリピート（AR）モチーフから形成されます。P15INK4bの発現はTGF-bによって誘導され、TGF-bを介した成長停止の潜在的な下流エフェクターとしての役割を示唆しています。[8]
P18INK4c
p18INK4cはTCR媒介T細胞増殖の調節に重要な役割を果たすことが示されています。T細胞におけるp18INK4cの喪失は、効率的なT細胞増殖のためのCD28共刺激の必要性を減少させました。他のINK4ファミリーメンバーはこのプロセスに影響を与えませんでした。さらに、p18INK4cは活性化T細胞においてCDK6活性を優先的に阻害しますが、CDK4活性を阻害しないことが示されており、これはp18INK4cが休止T細胞において阻害閾値を設定する可能性があることを示唆しています。[9]
臨床的意義
がんにおける役割
生体内で発癌性変異を持つ細胞は、INK4 腫瘍抑制タンパク質をコードする INK4A/ARF/INK4B 遺伝子座を活性化することで反応することが多い。INK4a/ARF/INK4b 遺伝子座の異常なゲノム配置は、抗癌防御の弱点として機能している。これは、RB と p53 (ARF によって制御される) の 3 つの重要な調節因子が、1 つの小さな欠失に対して脆弱であるという事実による。この観察から、2 つの相反する結論が導き出される。重複する INK4a/ARF/INK4b が選択対象とならないため、腫瘍形成によって進化的選択圧がまったく生じないか、腫瘍形成によって非常に強い圧が生じ、がんを防ぐために INK4a/ARF/INK4b 遺伝子座で遺伝子のグループ全体が選択されるかのいずれかである。 INK4a/ARF/INK4b 遺伝子座の反応は、長寿哺乳類に発生する定常的な発癌性変異によって発生する可能性のある癌を効率的に予防します。
INK4a/ARF/INK4b遺伝子座が過剰発現すると、マウスの自然発生癌の発生率が3分の1に減少しました。この証拠は、マウスのINK4a/ARF/INK4b遺伝子座が腫瘍抑制に役割を果たしていることをさらに示しています。[1]
老化における役割
INK4 ファミリーは老化プロセスに関与していると考えられています。p16INK4a の発現は、げっ歯類やヒトの多くの組織で老化とともに増加します。[1]また、INK4a/ARF 欠損動物では、CD3 および CD28 に対する T 細胞応答の加齢に伴う低下が増加することが示されており、これは老化の特徴です。さらに、Bmi-1 欠損動物の神経幹細胞では、INK4a/ARF 発現の増加と再生能力の低下が見られます。ただし、この表現型は p16INK4a 欠損によって回復できるため、p16INK4a は実年齢ではなく生理学的年齢のバイオマーカーとして使用できる可能性がありますが、老化のエフェクターでもあります。これを実現するメカニズムは、リンパ器官、骨髄、脳などのさまざまな組織の自己再生能力を制限することです。[10]
INK4発現の制御
当初、INK4ファミリーの各メンバーは構造的に冗長で、効力も同等であると考えられていました。しかし、後に、INK4ファミリーのメンバーはマウスの発生中に異なって発現することがわかりました。発現パターンの多様性は、INK4遺伝子ファミリーが細胞系統特異的または組織特異的な機能を持つ可能性があることを示しています。[11] INK4a/ARFの発現は腫瘍形成の初期段階で増加するという証拠がありますが、遺伝子座の発現を誘導する癌に関連する正確な刺激は不明です。p15INK4bの発現は、多くの正常なげっ歯類組織でp16INK4aと相関していません。ただし、p15INK4bの誘導と抑制は、INK4/ARFの発現も誘導するRAS活性化などのいくつかのシグナル伝達イベントに応答して確認されています。RAS活性化は、ERKを介したEts1/2の活性化を介してp16INK4を誘導し、INK4/ARFの発現を増加させる可能性があります。 INK4a/ARF/INK4b発現の抑制因子もいくつか同定されている。Tボックスタンパク質とポリコームグループはp16INK4a、p15INK4b、およびARFを抑制することが示されています。[1]
参考文献
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- ^ オルテガ S、マランブレス M、バルバシッド M (2002 年 3 月)。 「サイクリン D 依存性キナーゼ、INK4 阻害剤、および癌」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - がんに関するレビュー。1602 (1): 73–87 .土井:10.1016/S0304-419X(02)00037-9。PMID 11960696。
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- ^ Krishnamurthy J、Torrice C、Ramsey MR、Kovalev GI、Al-Regaiey K、Su L、Sharpless NE (2004 年 11 月)。「Ink4a/Arf 発現は老化のバイオマーカーです」。The Journal of Clinical Investigation。114 ( 9 ): 1299– 307。doi :10.1172/JCI22475。PMC 524230。PMID 15520862。
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