ヤン・カールセダー

ヤン・カールセダー
生まれる	1968年9月（年齢  ( 1968-09-04 )56) オーストリア、ウィーン
母校	ウィーン大学
知られている	増殖の境界を定義する

ヤン・カールゼダー（1968年9月28日、インスブルック生まれ）はオーストリアの分子生物学者であり、ソーク生物学研究所の主任科学責任者^[1]および上級副所長である。また、分子細胞生物学研究所の教授、ポール・F・グレン老化生物学研究センターの所長^[2]、ソーク生物学研究所のドナルド・アンド・ダーレン・シャイリー教授も務めている。

カールゼダーはウィーン大学で理学修士号と博士号を取得しました。1996年にニューヨーク市のロックフェラー大学にあるティティア・デ・ランゲ研究室に博士研究員として入所し、 2002年にソーク生物学研究所の教員になりました。 ^[要出典]

カールゼダーは、早期癌発症に関連する早期老化疾患であるウェルナー症候群にテロメア機能不全が関与していることを発見した。ウェルナー症候群患者で変異しているWRNヘリカーゼは、テロメアG鎖の効率的な複製に必要である。^[3] WRNがなければ、遅れ鎖の複製はテロメアで頻繁に停止し、複製および細胞分裂中に姉妹テロメアの1つが失われる。このテロメアの損失は、今度はテロメアの末端同士の融合、融合-橋渡し-破壊サイクル、ゲノム不安定性につながる可能性があり、これがウェルナー症候群患者の癌発生率の上昇の原因となっている。^{[4]彼はさらに、} DNA複製後、テロメアが細胞内DNA損傷機構によって認識されることを示した。^{[5]この一見矛盾した出来事は、}染色体末端の保護を確立する機構をリクルートするために不可欠であることが判明し、そこで相同組換え機構はヌクレアーゼや損傷修復に耐性のある構造を形成するように機能します。^[6]

カールセダーのDNA修復経路選択に関する研究は、細胞周期のS期とG2期にエラーを起こしやすい非相同末端結合を阻害し、エラーのない相同組換え機構によるDNA切断修復を促進するマイクロタンパク質CYRENの発見につながった。^[7]

カールゼダーは、有糸分裂停止がテロメアの脱保護につながり、それがストレス反応を引き起こし、有糸分裂を完了できない細胞の死につながることを発見しました。彼は、このプロセスが複製危機の際に作用し、融合したテロメアが有糸分裂停止を引き起こし、 1～2細胞周期以内に細胞死を引き起こすことを実証しました。^{[8] [9]}

カールセダーの組み換えに基づくテロメア維持（ALT）に関する研究は、短縮するテロメアからの構成的損傷シグナルがヒストン合成をダウンレギュレーションし、それがヌクレオソームの利用可能性とヒストンシャペロンの発現の変化につながることを明らかにした。^{[10]これにより、テロメアでの}複製フォークの停止がALTの活性化に大きな役割を果たしていることが発見された。^[11]

彼は、複製危機における細胞死はオートファジー機構によって実行されることを発見した。オートファジー抑制により、細胞は危機を回避し、極端に短いテロメアで増殖を続け、ゲノム不安定性のレベルが高まり、癌発症の初期段階でオートファジーが強力な腫瘍抑制因子である可能性が示された。^[12]

カールセダーは、複製危機時のテロメア機能不全と炎症および細胞死との関連を研究し、 ZBP1 が生来の RNA 感知機構の新たな調節因子であることを確認した。彼は、複製危機にある細胞がテロメア転写産物 TERRA をメッセンジャーとして使い、極端に短いテロメアを感知することを発見した。TERRA は生来の RNA センサー ZBP1 と結合し、ミトコンドリア外膜でフィラメントを形成し、そこでアダプターMAVS を活性化し、インターフェロン 1 型炎症反応を増幅させる。カールセダーは、それによって、がん化しやすい極端に短いテロメアを持つ老化細胞を除去する新たな腫瘍抑制経路を発見した。^[13]