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| エイリアス | CDK4、CMM3、PSK-J3、サイクリン依存性キナーゼ4、サイクリン依存性キナーゼ4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 123829; MGI : 88357;ホモロジーン: 55429;ジーンカード：CDK4; OMA :CDK4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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サイクリン依存性キナーゼ 4 (CDK4) は、細胞分裂タンパク質キナーゼ 4としても知られ、ヒトのCDK4遺伝子によってコードされる酵素です。CDK4 は、細胞周期を制御するセリン/スレオニンキナーゼのグループであるサイクリン依存性キナーゼファミリーのメンバーです。 [4] CDK4 は、網膜芽細胞腫 (RB) タンパク質のリン酸化に寄与することで G1/S 遷移を制御し、S 期の進行を促進する E2F1 などのタンパク質因子の放出につながります。[5]これは、サイクリン D タンパク質、制御キナーゼ、サイクリンキナーゼ阻害剤 (CKI) などのサイクリンによって制御されます。[5] CDK4 経路の調節不全は多くの癌で一般的であり、CDK4 は癌治療における新しい治療ターゲットです。[6]
構造
CDK4 遺伝子は、ヒトでは 12 番染色体上に位置しています。[7]この遺伝子は 4,583 塩基対から構成され、303 個のアミノ酸からなる分子量 33,730 Da のタンパク質をコードしています。[7] [8] CDK4 を含むすべての CDK タンパク質には、小さい方の N 末端ローブ (阻害性 G ループを含む) と C 末端ローブ (活性化ドメインと T ループを含む) の 2 つのローブがあります。この 2 つのローブの間には、ATP が結合するセリン/スレオニン キナーゼ ドメインがあります。完全に不活性な状態では、CDK4 の T ループが ATP 結合部位をブロックし、周囲のアミノ酸側鎖が ATP 結合を妨げます。[4]このキナーゼの活性は、対応するサイクリンであるサイクリン D と二量体を形成すると増加し、ATP 結合部位の構造変化を引き起こします。次にCDK活性化キナーゼ（CAK）がT172部位（Tループ上に位置する）をリン酸化します。[5] [9] [10]これらの2つの作用により、Tループが活性ATP結合部位から移動し、ATP結合がより有利になります。
注目すべきことに、CDK6は構造と機能の両方においてCDK4と非常に関連しています。両者はアミノ酸の71%を共有しており、どちらもRbをリン酸化することでG1/S遷移を制御します。CDK4と6は細胞内局在やその他のオフパスウェイの役割が異なりますが、一般的にCDK4/6として一緒に呼ばれます。[4]
CDK4タンパク質はS. cerevisiae cdc28およびS. pombe cdc2の真菌遺伝子産物に類似している。[7]
関数
CDK4はタンパク質キナーゼ複合体CDK4-サイクリンDの触媒サブユニットであり、G1/S細胞周期の進行に役割を果たします。[5] G1期では、細胞は成長し、S期で起こるDNA複製の準備をします。S期に入るための確約されたステップとして機能するG1/Sチェックポイントがあります。このチェックポイントは、有糸分裂に向かっている細胞が十分に大きく、娘細胞に受け継がれる可能性のあるDNA損傷がないことを確認します。[11]
CDK4 による細胞周期制御には 2 つのモデルがあります。古いモデルでは、キナーゼが網膜芽細胞腫遺伝子産物 ( Rb ) のリン酸化に関与していると考えられています。サイクリン D-CDK4 (DC) の Ser/Thr キナーゼ成分は、 RB1 を含む網膜芽細胞腫 (RB) タンパク質ファミリーのメンバーをリン酸化して阻害する複合体を形成し、G1/S 遷移中の細胞周期を制御します。RB1 のリン酸化により、RB/E2F 複合体から転写因子E2Fが解離し、G1 期の進行に関与する E2F 標的遺伝子が転写されます。このモデルでは、CDK4 が Rb を阻害し、Rb が E2F を阻害し、E2F が S 期への進行を促進します。
2014年にナラシマらが論文で提唱した新しいモデルでは、CDK4-サイクリンD複合体が網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質（Rb）とその関連タンパク質p107およびp130をリン酸化して、細胞周期の進行を阻害する[5]とされている。キナーゼとして、CDK4セリン/スレオニン活性部位はATPをADPに変換し、除去されたリン酸基をRbに転移する。RbはG1初期にCDK4-サイクリンD複合体によってモノリン酸化される。モノリン酸化されると、Rbは14のアイソフォームの1つとして存在し、E1aなどのタンパク質因子やE2Fファミリーのタンパク質に結合する。[12]
CDK4 調節の新しいモデルでは、G1/S チェックポイントで細胞が健康に見える場合、CDK2 (別のサイクリン依存性キナーゼ) が Rb を不活性化し、これらのタンパク質因子が細胞内に放出されると仮定しています。その後、E2F タンパク質が S 期進行を引き起こす遺伝子の転写を活性化します。[5]しかし、G1/S チェックポイントで細胞が DNA 損傷を検出すると、CDK4-サイクリン D 複合体を活性化して Rb をモノリン酸化して活性化することで反応します。これにより、Rb が E2F タンパク質から解離するのを防ぎ、S 期進行遺伝子の転写を活性化するのを防ぎます。[12]
CDK4 は主に Rb のリン酸化を通じて細胞周期を制御しますが、Rb とは独立した二次的な、より直接的な役割があるという証拠があります。CDK4 は、Smad3、MYC、FOXM1、MEP50 などの転写因子や共調節因子を直接リン酸化して、細胞周期、生存、老化を制御できる可能性があります。
興味深いことに、CDK4ヌル変異マウスは生存可能であり、試験管内実験では細胞増殖は有意に影響されないことが示されており、これはおそらく他のCDKが果たす補償的役割によるものと考えられる。しかし、CDKは癌の発生に重要な役割を果たしている。[13]
規制の仕組み
CDK4 は G1-S 期にのみ活性化し、サイクリン D と CDK 阻害剤によって制御されます。CDK 活性は、2 つのファミリーのいずれかに属するサイクリンキナーゼ阻害剤 (CKI) によって負に制御されます。CKI の INK4 ファミリーは、CDK4/6 に結合して阻害し、その後のサイクリン D への結合も防ぐ阻害剤です。Cip/Kip ファミリー阻害剤は CDK4/6 に特異的ではなく、サイクリン-CDK 複合体に結合して阻害します。[4]
CDK4 の活性はサイクリン D によって正に制御され、CDK4 の構造変化を引き起こしてキナーゼ活性の活性部位を開きます。サイクリンは細胞周期中に定期的に濃度が変化するタンパク質です。サイクリンは極めて特異的で多様であり、細胞周期を正確に制御するのに役立ちます。サイクリン D レベルは G1 期に振動し、最初は増加して蓄積し、その後 S 期への移行中に急速に減少します。[4]サイクリン D レベルは成長因子によって刺激されます。成長因子がなければ、サイクリン D レベルは細胞周期の段階に関係なく低いままになります。[13] G1 での役割が完了すると、サイクリン D は S 期に核から細胞質に移行し、核のサイクリン D レベルを調整して CDK4 の活性を調整し、S 期移行を促進します。[4]
臨床的意義
癌
がん、つまり制御不能な細胞増殖は、通常細胞増殖を制御するメカニズム（腫瘍抑制因子）と通常細胞増殖を促進するメカニズム（プロトオンコゲン）の障害によって生じると考えられています。G1/Sのようなチェックポイントと呼ばれる細胞周期調節メカニズムは、この制御不能な分裂を防ぐために存在します。[5]
CDK4遺伝子の変異、およびD型サイクリン、p16(INK4a)、CDKN2A、Rbなどの関連タンパク質の変異は、肉腫、神経膠腫、リンパ腫、乳腺腫瘍など、さまざまな癌の腫瘍形成に関連していることが判明しています。[13] CDK4の特定の点変異（R24C）は、最初に黒色腫患者で特定されました。この変異は動物モデルにも導入され、癌ドライバー遺伝子としての役割が徹底的に研究されました。[13]現在、制御解除されたCDK4は、いくつかの癌の種類における潜在的な治療標的であると考えられており、臨床試験ではさまざまなCDK4阻害剤が癌治療のためにテストされています。この遺伝子の複数のポリアデニル化部位が報告されています。
サイクリンDとCDK4/6の活性は特定の癌で上昇することが観察されており、CDK4/6の小分子阻害剤の開発への関心が高まっています。リボシクリブは、エストロゲン受容体陽性/ HER2陰性進行乳癌の治療薬として米国FDAに承認されたCDK4およびCDK6阻害剤です。 [14]
HIV
CDK4 が一次マイクロファージにおける HIV-1 制限経路で役割を果たしているという証拠がいくつかあります。細胞周期制御は、HIV-1 感染に対する感受性を決定する上で重要な役割を果たします。活性 CDK は SAMHD1 をリン酸化して、通常 HIV-1 の複製を制限できる酵素を不活性化します。サイクリン D2-CDK4-p21 によって形成される複合体は、細胞内の活性 CDK の量を減らし、SAMHD1 が活性で脱リン酸化されて HIV-1 の複製を制限する形で存在できるようにします。[15]
インタラクション
サイクリン依存性キナーゼ 4 は、以下と相互作用することが示されています。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のサイクリン依存性キナーゼ +4
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK4 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK4 ヒト遺伝子の詳細。
