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| 臨床データ | |
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| 商号 | レバキン、イキックス、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697040 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口、静脈内（IV）、点眼 |
| 薬物クラス | フルオロキノロン |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 99% [3] |
| タンパク質結合 | 31% [3] |
| 代謝 | デスメチルおよびN-オキシド代謝物<5% |
| 消失半減期 | 6.9時間[3] |
| 排泄 | 腎臓、ほとんど変化なし（83％）[3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.115.581 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C18H20FN3O4の |
| モル質量 | 361.373 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 密度 | 1.5±0.1 [4] g/ cm3 |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
レボフロキサシンは、レバキンなどのブランド名で販売されており、フルオロキノロン系の広域抗生物質です。 [5]これは、オフロキサシンという薬剤の左利き異性体です。[5] [6]急性細菌性副鼻腔炎、肺炎、H.ピロリ菌（他の薬剤との併用）、尿路感染症、レジオネラ症、慢性細菌性前立腺炎、および一部の胃腸炎など、多くの細菌感染症の治療に使用されます。 [ 6]他の抗生物質と併用して、結核、髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患の治療に使用されることがあります。[6]経口、静脈内、[6]および点眼薬として使用できます。[7]
一般的な副作用には、吐き気、下痢、睡眠障害などがあります。[6] 2016年に、すべてのフルオロキノロンに関する警告が出されました。「FDAの安全性レビューでは、フルオロキノロンを全身的に使用した場合（錠剤、カプセル、注射剤）、同時に発生する可能性のある、身体に障害を及ぼし、潜在的に永続的な重篤な副作用を伴うことが示されています。これらの副作用は、腱、筋肉、関節、神経、中枢神経系に影響を与える可能性があります。」[8]
その他の重篤な副作用としては、腱断裂、腱炎、発作、精神病、潜在的に永久的な末梢神経損傷などがあります。[6]腱損傷は治療完了後数か月経ってから現れることがあります。[6]日焼けしやすくなることもあります。[6]重症筋無力症の人では、筋力低下や呼吸障害が悪化することがあります。[6]妊娠中の使用は推奨されていませんが、リスクは低いようです。[5]このクラスの他の薬剤は授乳中でも安全に使用できるようですが、レボフロキサシンの安全性は不明です。[5]
レボフロキサシンは1985年に特許を取得し、1996年に米国で医療用として承認されました。[6] [9]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10]ジェネリック医薬品として入手可能です。[6] 2021年には、米国で223番目に処方される薬となり、100 万回以上の処方がありました。[11] [12]
医療用途
レボフロキサシンは、呼吸器感染症、蜂窩織炎、尿路感染症、前立腺炎、炭疽病、心内膜炎、髄膜炎、骨盤内炎症性疾患、旅行者下痢、結核、ペストなどの感染症の治療に使用され[ 6 ] [ 13 ] 、経口、静脈内[ 6 ]、点眼薬として投与されます。 [ 7 ]
2016年現在、米国食品医薬品局（FDA）は、「急性副鼻腔炎、急性気管支炎、および他の治療選択肢がある単純性尿路感染症の患者の場合、フルオロキノロン系抗菌薬に関連する重篤な副作用は一般的に利点を上回る。これらの症状の患者の場合、フルオロキノロンは代替治療選択肢がない患者にのみ使用すべきである」と推奨している。[8]
レボフロキサシンは、肺炎、尿路感染症、腹部感染症の治療に使用されます。2007年現在、米国感染症学会（IDSA）と米国胸部学会は、心臓、肺、肝臓疾患などの併存疾患がある場合、または入院治療が必要な場合、市中肺炎の第一選択治療薬としてレボフロキサシンとその他の呼吸器系フルオロキノリンを推奨しています。[14]レボフロキサシンは、人工呼吸器関連肺炎および医療関連肺炎の推奨治療レジメンでも重要な役割を果たしています。[15]
2010年時点では、IDSAにより、成人のカテーテル関連尿路感染症の第一選択治療薬として推奨されている。[16]メトロニダゾールとの併用で、軽度から中等度の市中感染腹腔内感染症の成人患者に対する第一選択治療薬の1つとして推奨されている。[17] IDSAは、リファンピシンとの併用で、人工関節感染症の第一選択治療薬としても推奨している。[18]米国泌尿器科学会は、前立腺生検時に細菌性前立腺炎を予防するための第一選択治療薬としてレボフロキサシンを推奨している。[19]また、2004年時点では、細菌性前立腺炎を研究しているNIH研究ネットワークにより、この疾患の治療薬として推奨されている。[20]
レボフロキサシンや他のフルオロキノロンは、合併症のない市中感染呼吸器感染症や尿路感染症の治療にも広く使用されており、主要な医学会では、フルオロキノロン耐性の発現を避けるために、一般的に、より古い、より狭いスペクトルの薬剤の使用を推奨しています。その広範な使用により、大腸菌や肺炎桿菌などの一般的な病原体が耐性を獲得しました。2013年時点で、多くの国で、これらの病原体による医療関連感染症の耐性率は20％を超えています。[21] [22]
レボフロキサシンは細菌感染を防ぐための抗生物質点眼薬としても使用されています。白内障手術中にレボフロキサシン点眼薬をセフロキシムまたはペニシリンの抗生物質注射と併用すると、点眼薬や注射のみの場合に比べて眼内炎を発症する可能性が低くなることが分かっています。 [23]
妊娠と授乳
FDA承認の処方情報によると、レボフロキサシンは妊娠カテゴリーCである。 [13]この指定は、動物の生殖研究で胎児への悪影響が示されており、人間では適切かつ十分に管理された研究がないが、母親への潜在的な利益が胎児へのリスクを上回る場合があることを示している。入手可能なデータは、胎児へのリスクが低いことを示している。[5]妊娠第1期中のレボフロキサシンを含むキノロンへの曝露は、死産、早産、先天性欠損症、または低出生体重のリスク増加とは関連がない。[24]
レボフロキサシンは母乳に移行しますが、授乳中の乳児の体内のレボフロキサシン濃度は低いと予想されます。[25]乳児への潜在的なリスクのため、製造元は授乳中の母親がレボフロキサシンを服用することを推奨していません。[13]しかし、リスクは非常に低いようで、乳児を適切に監視し、レボフロキサシンを服用してから4～6時間授乳を遅らせることで、授乳中の母親にもレボフロキサシンを使用することができます。[25]
子供たち
レボフロキサシンは、他のフルオロキノロン系薬剤と同様に、小児集団において筋骨格系損傷のリスクが上昇するため、特異かつ生命を脅かす感染症を除き、ほとんどの国で小児の治療薬として承認されていません。
米国では、レボフロキサシンは生後6ヶ月以上の小児の炭疽病およびペストの治療薬として承認されている。[13]
レボフロキサシンは、小児感染症学会および米国感染症学会により、ペニシリン耐性肺炎球菌による小児肺炎の第一選択薬として、またペニシリン感受性症例の第二選択薬として推奨されている。[26]
ある研究[13] [27]では、 3つの有効性試験の一環としてレボフロキサシンで治療された1534人の若年患者（生後6か月から16歳）を追跡調査し、治療後12か月までに発生したすべての筋骨格イベントを評価しました。12か月の追跡調査で、筋骨格系の有害事象の累積発生率は3.4％でしたが、他の抗生物質で治療された893人の患者では1.8％でした。レバフロキサシン治療群では、これらの筋骨格系の有害事象の約3分の2が最初の60日間に発生し、86％が軽度、17％が中等度で、すべて長期的な後遺症なく解消しました。
活動範囲
レボフロキサシンとそれ以降の世代のフルオロキノロンは、重要な呼吸器病原体である肺炎球菌に対して適度な活性を示した初期のフルオロキノロンと区別するために、総称して「呼吸器キノロン」と呼ばれています。[28]
この薬剤は、シプロフロキサシンなどの以前のフルオロキノロン誘導体と比較して、重要な呼吸器病原体である肺炎球菌に対する活性が強化されている。このため、モキシフロキサシンやゲミフロキサシンなどの最近開発されたフルオロキノロンとともに「呼吸器フルオロキノロン」と見なされている。グラム陰性菌、特に緑膿菌に対する活性はシプロフロキサシンよりも低く、モキシフロキサシンやゲミフロキサシンの抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ MRSA）活性も欠いている。[29] [30] [31] [32]レボフロキサシンは嫌気性菌に対して中程度の活性を示し、結核菌やMycobacterium avium complexを含むその他の抗酸菌に対してはオフロキサシンの約2倍の効力がある。[33]
その作用スペクトルには、グラム陰性菌（大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌）、グラム陽性菌（メチシリン感受性だが耐性ではない黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、表皮ブドウ球菌、腸球菌、化膿レンサ球菌）、および非定型細菌性病原体（クラミドフィラ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ニューモニエ）を含む、呼吸器、尿路、胃腸、腹部の感染症の原因となる細菌性病原体のほとんどの株が含まれます。シプロフロキサシンなどのフルオロキノリン系の以前の抗生物質と比較して、レボフロキサシンはグラム陽性菌に対してはより高い活性を示すが[29]、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対してはより低い活性を示す[34]。
抵抗
フルオロキノロンに対する耐性はブドウ球菌と緑膿菌によく見られる。耐性は複数の方法で発生する。1つのメカニズムはトポイソメラーゼIV酵素の変異によるものである。Ser-81-->PheおよびSer-79-->Phe変異を有するS. pneumoniae Gyr A + Par Cの二重変異体は、シプロフロキサシンに対する反応が8～16倍低下した。[35]
禁忌および相互作用
添付文書には、レボフロキサシンまたは他のキノロン系薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者にはレボフロキサシンの使用を避けるように記載されています。[13] [36]
すべてのフルオロキノリン系薬剤と同様に、レボフロキサシンはてんかんやその他の発作性疾患の患者、およびキノロン系薬剤による腱断裂の既往歴のある患者には禁忌である。 [13] [36]
レボフロキサシンは、特に高齢者など一部の人ではQT間隔を延長させる可能性があるため、 QT延長症候群の家族歴がある人や、QT延長、慢性低カリウムの人には使用しないでください。また、QT間隔を延長させる他の薬剤と併用して処方しないでください。[13]
シプロフロキサシンとは異なり、レボフロキサシンは薬物代謝酵素CYP1A2 を不活性化しないようです。そのため、テオフィリンのようにその酵素を使用する薬剤はレボフロキサシンと相互作用しません。レボフロキサシンはCYP2C9の弱い阻害剤であり、[37]ワルファリンとフェンプロクモンの分解を阻害する可能性があることを示唆しています。これにより、ワルファリンなどの薬剤の作用が強まり、出血などの副作用の可能性が高まります。[38]
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を高用量フルオロキノロン療法と併用すると、発作を引き起こす可能性がある。 [39]
レボフロキサシンを水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムを含む制酸剤と一緒に服用すると、両者が結合して不溶性塩を形成し、腸から吸収されにくくなります。レボフロキサシンの血清中濃度のピークは90%以上低下し、レボフロキサシンが効かなくなる可能性があります。レボフロキサシンを鉄分サプリメントや亜鉛を含むマルチビタミンと一緒に服用した場合も同様の結果が報告されています。[40] [41]
2011年に行われたフルオロキノロンの筋骨格系合併症に関するレビューでは、アスリートへの投与に関するガイドラインが提案されており、可能であればフルオロキノロン系抗生物質の使用を一切避け、使用する場合は、筋骨格系のリスクについてインフォームドコンセントを得て、コーチングスタッフに通知すること、フルオロキノロンを使用する場合はコルチコステロイドを使用しないこと、治療中はマグネシウムや抗酸化物質のサプリメントを検討すること、抗生物質の投与が終了するまでトレーニングを減らし、その後慎重に通常レベルに戻すこと、投与終了後6か月間観察し、症状が現れた場合はすべての運動活動を中止することを求めている。[42]
副作用
副作用は通常、軽度から中程度です。ただし、重度で、身体に障害を及ぼし、回復不能となる可能性のある副作用が発生することもあるため、フルオロキノロンの使用を制限することが推奨されます。
これらの中で目立つのは、 2016年にFDAによってブラックボックス警告の対象となった副作用である。[8] FDAは次のように書いている。「FDAの安全性レビューにより、フルオロキノロンを全身的に使用した場合（錠剤、カプセル剤、注射剤）、身体に障害を及ぼし、潜在的に永続的な重篤な副作用が同時に発生する可能性があることが示された。これらの副作用は、腱、筋肉、関節、神経、中枢神経系に影響を与える可能性がある。」[8]まれに、レボフロキサシンを含むフルオロキノロン系抗生物質により腱炎または腱断裂が発生することがある。[43]腱断裂を含むそのような傷害は、治療中止後6か月まで観察されており、フルオロキノロンの用量が高い場合、高齢者、移植患者、現在または過去にコルチコステロイドを使用している人はリスクが高くなります。[44] [45]レボフロキサシンの米国の添付文書には、神経疾患である重症筋無力症の症状の悪化に関する黒枠警告も記載されている。[13] [46]同様に、英国医薬品・医療製品規制庁の勧告では、稀ではあるが身体に障害を及ぼし、潜在的に不可逆的な副作用について警告しており、これらの薬剤の使用を制限することを推奨している。[47]加齢とコルチコステロイドの使用により、筋骨格系の合併症のリスクが高まると思われる。[42]
フルオロキノロンの使用に関連して、他のさまざまなまれではあるが重篤な有害事象が報告されており、因果関係を裏付ける証拠はさまざまである。これらには、アナフィラキシー、肝毒性、発作や精神障害を含む中枢神経系への影響、QT間隔の延長、血糖障害、光線過敏症などが含まれる。[13] [36]レボフロキサシンは、他のフルオロキノロンよりもこれらのまれな重篤な有害事象が少ない可能性がある。[48]
レボフロキサシンや他のフルオロキノロンが他の広域抗菌薬よりも重篤な副作用をより頻繁に引き起こすかどうか、またどの程度引き起こすかについては、医学文献において意見の相違がある。[49] [50] [51] [52]
より一般的な副作用に関しては、29の臨床試験でレボフロキサシンに曝露した7537人の患者の結果を統合した結果、4.3%が薬物の副作用のために治療を中止しました。中止につながる最も一般的な副作用は、吐き気、嘔吐、便秘などの胃腸の副作用でした。全体として、患者の7%が吐き気、6%が頭痛、5%が下痢、4%が不眠症を経験し、その他の副作用はより低い割合で経験されました。[13]
レボフロキサシンやその他の広域スペクトル抗生物質の投与は、軽度の下痢から致命的な大腸炎まで重症度が変化する可能性のあるクロストリディオイデス・ディフィシル関連下痢と関連している。フルオロキノロンの投与は、特に毒性の強いクロストリディオイデス株の獲得と増殖と関連している可能性がある。[53]
最適な投与量と治療期間を決定するにはさらなる研究が必要である。[54]
過剰摂取
動物に対する過剰投与実験では、体のコントロールが失われ、垂れ下がり、呼吸困難、震え、けいれんなどの症状が見られました。経口投与で1500 mg/kg、静脈内投与で250 mg/kgを超える投与量では、げっ歯類で著しい死亡率が発生しました。[13]
急性過剰投与の場合、当局は胃を空にし、患者を観察し、適切な水分補給を維持するなどの非特異的な標準的処置を推奨している。レボフロキサシンは血液透析や腹膜透析では効率的に除去されない。[13]
薬理学
作用機序
レボフロキサシンは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に有効な広域スペクトルの抗生物質です。すべてのキノロン系抗生物質と同様に、細菌の2つのタイプIIAトポイソメラーゼであるDNAジャイレースとトポイソメラーゼIVを阻害することで機能します。[55]トポイソメラーゼIVは、細菌細胞分裂の前に複製（2倍化）されたDNAを分離するために必要です。DNAが分離されないとプロセスが停止し、細菌は分裂できません。一方、DNAジャイレースは、 DNAをスーパーコイル化して、新しく形成された細胞に適合させる役割を果たします。両方のメカニズムは細菌を殺すことになります。レボフロキサシンは殺菌剤として作用します。[56]
2011年時点では、この薬剤の筋骨格系合併症に対する作用機序は明らかではなかった。[42]
薬物動態
レボフロキサシンは経口投与後、速やかにかつほぼ完全に吸収され、経時的な血漿濃度プロファイルは、同量を60分かけて静脈内投与した場合と基本的に同一である。そのため、レボフロキサシンの静脈内製剤と経口製剤は互換性があると考えられている。[13]レボフロキサシンの体内のタンパク質への結合能力は24～38%である。[54]
この薬は体内の組織に広く分布します。皮膚の最高濃度は投与後 3 時間で達成され、血漿中の濃度の 2 倍を超えます。同様に、肺組織の濃度は、単回投与後 24 時間で血漿中の濃度の 2 倍から 5 倍の範囲になります。
レボフロキサシンの平均末端血漿消失半減期は、経口または静脈内投与されたレボフロキサシンの単回または複数回投与後、約 6 ～ 8 時間です。消失は主に、代謝されなかった薬剤が尿中に排泄されることによって起こります。経口投与後、投与量の 87% が 2 日以内に尿中に未変化薬剤として回収されました。尿中に回収されたのは 5% 未満で、デスメチルおよび N-オキシド代謝物であり、ヒトで確認された唯一の代謝物です。
化学
すべてのフルオロキノロンと同様に、レボフロキサシンはフッ素化 キノロン カルボン酸です。これはキラル分子であり、ラセミ薬オフロキサシンの純粋な(−)-( S )-エナンチオマーです。[57] [58] [59]このエナンチオマーは、(+)-( R )-対応物よりもDNAジャイレース酵素およびトポイソメラーゼIVに効果的に結合します。[54]レボフロキサシンはキラルスイッチと呼ばれています。これらは、すでに特許が取得され、ラセミ体（またはジアステレオマーの混合物[60]）として承認および販売されているキラル薬ですが、その後、純粋なエナンチオマーとして再開発されました。[61]この分子上の明確な官能基には、ヒドロキシル基、カルボニル基、および芳香族環が含まれます。[62] [検証に失敗]
この物質は半水和物として使用され、その化学式はC 18 H 20 FN 3 O 4 · 1 ⁄ 2 H 2 Oで、分子量は370.38 g/molです。レボフロキサシンは淡黄白色から黄白色の結晶または結晶性粉末です。[13]レボフロキサシンの合成における大きな課題は、正しいキラル形態を生成するためにベンゾオキサジンコアへの正しいエントリーを特定することです。[63]
歴史
レボフロキサシンは第三世代のフルオロキノロンであり、オフロキサシンの異性体の一つである。オフロキサシンは、ノルフロキサシンのより広域スペクトルの構造固定類似体である。オフロキサシンとレボフロキシンの両方が第一製薬の科学者によって合成され開発された。[64]第一製薬の科学者は、オフロキサシンがラセミ体であることを知っていたものの、2つの異性体を分離しようとしたが失敗した。1985年に、彼らは純粋なレボ形態を別々に合成することに成功し、それが他の形態よりも毒性が低く、より強力であることを示した。[65] [66]
日本では1993年に経口投与薬として初めて販売が承認され、第一製薬はクラビットというブランド名で販売した。[66]第一製薬は、オフロキサシンの場合と同様にジョンソン・エンド・ジョンソンと協力し、1996年にレバキンというブランド名でFDAの承認を取得し、細菌性副鼻腔炎、細菌性気管支炎の増悪、市中肺炎、単純性皮膚感染症、複雑性尿路感染症、急性腎盂腎炎の治療薬とした。[13]
レボフロキサシンは、 1993年に第一製薬と締結したライセンス契約に基づき、サノフィ・アベンティスによって「タバニック」というブランド名で販売されている。[67]
レボフロキサシンはこの時までにブロックバスターの地位に達しており、 2009年のJ&J社だけでもレボフロキサシンとオフロキサシンの全世界での売上高は16億ドルに達した。[67]
レボフロキサシンの米国特許の有効期間は、ハッチ・ワックスマン修正条項に基づき、米国特許商標庁によって810日間延長され、特許は2008年ではなく2010年に失効することとなった。[65]この延長はジェネリック医薬品メーカーのルピン・ファーマシューティカルズによって争われたが、同社は特許の有効性ではなく、特許延長の有効性のみに異議を唱え、特許は「製品」をカバーしていないためハッチ・ワックスマン法は延長の対象ではないと主張した。[65]連邦特許裁判所はジョンソン・エンド・ジョンソンとダイイチに有利な判決を下し、レボフロキサシンのジェネリック版は2009年まで米国市場に投入されなかった。[65] [67]
社会と文化
可用性
レボフロキサシンは錠剤、注射剤、経口液剤として入手可能である。[13]
使用法
FDAは、2011年に米国で2,300万件以上のフルオロキノロン系薬剤の外来処方箋が発行され、そのうちレボフロキサシンが28%を占めたと推定している。[68]
訴訟
2012年時点で、ジョンソン・エンド・ジョンソンは、レボフロキサシンによる腱損傷を主張する人々から州および連邦で約3400件の訴訟に直面しており、そのうち約1900件はミネソタ州連邦地方裁判所で集団訴訟が係争中であり[69]、約1500件はニュージャージー州地方裁判所で係争中である[70] [71] 。
2012年10月、ジョンソン・エンド・ジョンソンはミネソタ州での訴訟で、最初の4件の裁判のうち3件で勝訴し、845件の和解に至った。2014年5月までに、363件を除くすべての訴訟が和解または判決を受けた。[71] [72] [73]
参考文献
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