先天性筋ジストロフィー

先天性筋ジストロフィー
常染色体劣性遺伝は、CMDが遺伝する一般的な方法です。
専門	神経学
症状	筋力低下[1]
種類	17種類のCMD [1]
診断方法	NRI、EMG [2]
処理	現時点では治療法はなく、心臓機能と呼吸機能をモニタリングする必要がある[3]

先天性筋ジストロフィーは常染色体 劣性遺伝性の 筋疾患である。出生時から筋力低下がみられ、生検を行う年齢によって筋原性から明らかなジストロフィーまでさまざまな変化が筋生検でみられることを特徴とする異質な疾患群である。 ^{[1] [4]}

CMDを患う乳児のほとんどに、進行性の筋力低下または筋萎縮（萎縮）が見られますが、進行の重症度や症状はさまざまです。筋力低下は 筋緊張低下または筋緊張の欠如として示され、乳児が不安定に見えることがあります。^{[1] [5]}最終的に、ほとんどの患者で関節拘縮または固定関節変形が発生します。^[6]

子どもは寝返りを打ったり、座ったり、歩いたりといった運動能力が遅れたり、あるいはこうした人生の節目さえ達成できないことがあります。CMDのまれな形態の中には、重大な学習障害を引き起こすものもあります。^[7]

先天性筋ジストロフィー（CMD）は、一部の新生遺伝子変異とウルリッヒ先天性筋ジストロフィーの場合を除き、常染色体劣性遺伝します。^{[8] [9]}つまり、ほとんどの場合、CMD遺伝子が遺伝するには両親が両方ともその遺伝子のキャリアである必要があります。CMDは不均一であり、これまでにこれらの変異に起因するさまざまな形態のCMDに関与することが発見されている遺伝子は35個あります。^{[10] [11] [12] [13] [8]} CMDにはさまざまな形態があり、多くの場合、非定型遺伝子によって引き起こされるタンパク質の変化によって分類されます。

一つの形態は、影響を受けた遺伝子を持つ患者が細胞外マトリックスの機能に必要な遺伝子に欠陥を示すものである。^[9]そのような形態の1つはメロシン欠損先天性筋ジストロフィー（MDC1A）であり、CMD症例の約3分の1を占め、ラミニンα2鎖をコードする6q2染色体上のLAMA2遺伝子の変異によって引き起こされる。^{[10] [13]ラミニンα2は、筋肉の動きに重要な機能を持つ}ラミニン-2やラミニン-4などのタンパク質の必須部分であり、変異したLAMA2遺伝子を持つほとんどの患者は、筋肉組織でラミニンα2の発現が見られない。^[13]このグループの別の形態はウルリッヒ先天性筋ジストロフィーであり、これはコラーゲンVIを構成する3つのアルファ鎖をコードするCOL6A1、COL6A2、COL6A3遺伝子の変異によって引き起こされます。^{[11] [14]}コラーゲンVIは筋肉、腱、皮膚組織で重要であり、細胞を細胞外マトリックスに接着する働きをします。^{[11] [14]}ウルリッヒCMDは常染色体劣性変異と常染色体優性変異の両方によって引き起こされる可能性がありますが、優性変異は通常、新生です。^{[11] [14]}劣性変異は、多くの場合、細胞外マトリックスにコラーゲンVIが完全に欠如する原因となりますが、コラーゲンV1の部分的な機能を引き起こす可能性のあるさまざまな種類の優性変異があります。^{[11] [14]}

CMDの別の形態は、硬直性先天性筋ジストロフィー（RSMD1）、または硬直性脊椎症候群であり、セレノプロテインNをコードするSELENON遺伝子の変異によって引き起こされます。 ^[13]セレノプロテインNの正確な機能は不明ですが、骨格筋、心臓、脳、肺、胎盤組織の粗面小胞体で発現し、横隔膜にも高レベルで発現しています。^{[13] RSMD1は、体軸および呼吸筋の衰弱、脊椎の硬直と}側弯症、および筋萎縮を特徴とし、CMDのまれな形態ではありますが、SEPN1変異は他の先天性ミオパチーでも観察されています。^[9]

CMDの最も一般的な形態のいくつかは、細胞外マトリックスと細胞骨格を結びつけるのに役立つα-ジストログリカン（α-DG）の糖化欠陥によって引き起こされるジストログリカノパチーである。^{[12] [15]} ジストログリカノパチーは、タンパク質の翻訳後にα-DGを修飾するタンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされるのであり、タンパク質自体の変異が原因ではない。^[9] α-DG関連ジストロフィーを引き起こす19の遺伝子が発見されており、筋ジストロフィーに加えて脳奇形を特徴とする幅広い表現型の影響が観察されている。^{[12] [13] [15]}ウォーカー・ワールブルグ症候群（WWS）は最も重篤なジストログリカノパチー表現型であり、POMT1遺伝子が最初に報告された原因遺伝子であるが、WWSに関連する遺伝子は11個追加されている。これらの遺伝子には、POMT2、FKRP、FKTN、ISPD、CTDC2、TMEM5、POMGnT1、B3GALnT2、GMPPB、B3GnT1、SGK196が含まれ、その多くが他のジストログリカノパチーに関与していることが判明しています。^{[12] [15]}患者は筋力低下、小脳および眼の奇形を示し、平均余命は1年未満です。^{[9] [15]}

ジストログリカノパチーのもう一つの表現型は、福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）で、フクチン（FKTN）遺伝子の変異によって引き起こされ、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに次いで日本で2番目に多いタイプの筋ジストロフィーです。^[12] FCMDの創始者変異は、FKTNの非コード領域への3キロ塩基対のレトロトランスポゾン挿入であり、筋力低下、眼機能異常、発作、知的障害を引き起こします。^[14] FKTNの正確な機能は不明ですが、FKTN mRNAは胎児の発達中の中枢神経系、筋肉、眼で発現しており、完全な不活性化は7日目の胎児死亡につながるため、正常な発達に必要であると考えられます。^[13]もう一つの表現型である筋眼脳疾患（MEB）は、フィンランドで最も多くみられるジストログリカノパチーであり、POMGnT1、FKRP、FKTN、ISPD、およびTMEM5遺伝子の変異によって引き起こされます。[ ^15] POMGnT1遺伝子はFKTNと同じ組織で発現し、MEBはFCMDと同様の重症度であると思われます。^{[12] [13]}しかし、MEBに特有の症状には、緑内障、視神経萎縮、網膜生成などがあります。^[9]ジストログリカノパチーの中で最も軽度の表現型はCMDタイプ1c（MDC1C）であり、FKRPおよびLARGE遺伝子の変異によって引き起こされ、MEBおよびWWSに類似した表現型を示します。^[15] MDC1Cには、肢帯型筋ジストロフィーも含まれます。^{[12] [15]}

先天性筋ジストロフィーのメカニズムに関しては、CMDには多くの種類があるものの、α-ジストログリカンの糖化と関与する遺伝子の変化がこの疾患の病態生理学の重要な部分であることがわかります^[16]

筋線維化および関節拘縮または固定変形は、先天性筋ジストロフィーの主要な臨床徴候である。筋線維化および短縮は、最終的に関節拘縮または固定変形につながる。これらはCMDの診断にとって重要である。しかし、一部の患者は最初に関節弛緩を呈する。関節変形は、四肢および脊椎に発生する可能性がある。重度の変形は、関節脱臼および歩行困難または歩行異常を引き起こす可能性がある。^[6] しかし、CMDサブタイプごとの筋肉関与の特定のパターンは完全には解明されていない。最近のレビューでは、CMDサブタイプ固有の筋肉および関節関与の臨床パターンが特定されており、CMDサブタイプの鑑別診断に役立つ可能性がある。これは、メロシン欠損先天性筋ジストロフィー（MDC1A）またはLAMA2関連CMDサブタイプに特に当てはまった。^[6]しかし、筋肉や関節の障害パターンは、他の臨床徴候、神経画像報告、筋生検免疫染色、分子または遺伝子分析結果などと相関関係にある必要があります。この包括的なアプローチは、CMDの正確かつタイムリーな診断に不可欠です。^[6]

CMD の心臓症状は非常に多様です。症状がないか軽度なものから、重度で致命的な心臓障害までさまざまです。一般的に、CMD の心臓異常は、拡張型心筋症、収縮機能不全、肥大型心筋症、心筋線維症、または致命的な心室性不整脈として現れます。^{[17] [18]}福山型先天性筋ジストロフィー のようなジストログリカノパチーは、重大な心臓症状を発症する可能性が比較的高いです。メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー (MDC1A) または LAMA2 関連 CMD では、心臓症状は通常無症候性です。心臓症状は、肢帯型筋ジストロフィー 2I 型および LMNA 関連 CMD とも関連付けられています。心臓症状は、脊柱強直症候群のように重度の胸椎変形に続発することがある。^{[17] [18]} CMD患者にとって心臓検査とスクリーニングは重要である。心臓病と診断された患者には監視が重要である。

先天性筋ジストロフィーの診断には、以下の検査が行われます。^[2]

• 検査結果（CKレベル）
• 筋肉MRI、特に全身筋肉 MRI は、CMD の原発性ラミニン α2 (メロシン) 欠損サブタイプの患者の筋肉異常を記述するために最近使用されています。
• 筋電図
• 遺伝子検査

先天性筋ジストロフィーのサブタイプは、複数の遺伝子の変異によって確立されています。一部の文献では、サブタイプを確立するために、表現型だけでなく遺伝子型の分類も使用されています。^[1]

先天性筋ジストロフィーは遺伝形式から見て常染色体優性または常染色体劣性のいずれかであるが、後者の方がはるかに一般的である^[1]

先天性筋ジストロフィーの患者は、次のいずれかのタイプに分類されます。

• 脳眼筋ジストロフィーは筋眼脳疾患とも呼ばれ、^[19]先天性筋ジストロフィー (常染色体劣性疾患) のまれな形態であり、正常な筋緊張の欠如を引き起こし、筋力低下により歩行が遅れるほか、眼筋麻痺や知的障害により個人の情報処理方法に影響を及ぼします。^{[19]これは}POMGNT1遺伝子の変異によって引き起こされます。^[19]
• 親指が内転したCMD。CMDのまれな形態で、足指関節の永久短縮と筋緊張の欠如を引き起こし、患者の衰弱により歩行が遅れることがあります。この形態の先天性筋ジストロフィーの患者は、軽度の小脳低形成を伴う場合があります。^[1]
• MRを伴わないCMD/LGMD - 新生児の最初の数年間は、運動能力に影響する筋力低下から始まり、思春期には歩行が可能になり、関節の変形や硬直がみられます。関節、首、脊椎、早期の進行性心筋症、心拍リズム異常が個人に存在する可能性があります。^[1]
• 新生児期初期にCMDに関連する大きな問題が発生すると、乳児は筋緊張の低下と運動機能の低下をきたし、知的障害を呈し、脳の構造に異常が生じる可能性が高くなります。^[20]
• 小脳萎縮を伴うCMDは、重度の小脳低形成、筋緊張低下、運動発達の遅れ、運動技能の協調性の欠如、発話困難、不随意運動、および知的障害を伴う。さらに、筋生検では欠陥は発見されなかった。^[1]
• ウォーカー・ワールブルグ症候群は、 出生時または乳児期初期に進行性の筋力低下と筋緊張低下がみられ、筋肉が小さく、罹患した子供の大部分は3歳まで生きられない。眼の構造に問題があり、視力障害を伴う。 ^[21]

• 原発性ラミニンα2（メロシン）欠損症（MDC1A）を伴うCMDでは、知能は影響を受けませんが、近位筋の衰弱と脊椎の硬直がみられ、呼吸器系障害（病気の進行とともに）がみられます。^[22]
• CMD/LGMDはMRの筋力低下、変形、関節の硬直を伴い、出生時から存在し、筋緊張が乏しく、ゆっくりと進行します。小脳嚢胞（または皮質の問題）を呈する個体もおり、小頭症も存在する可能性があります。異常な柔軟性が生じる可能性があり、脊椎の湾曲の可能性もあります。^[1]
• CDG I (DPM3)出生時および乳児期を通しての症状には、筋力低下または筋緊張低下がある。心筋症（流出路閉塞なし）を呈する可能性があり、血清クレアチンキナーゼの上昇もみられる可能性がある。近位筋の筋力低下とともに、IQに問題が生じる可能性がある。また、ドリコールリン酸マンノースの減少も注目すべきである。^[23]
• CDG I (DPM2)乳児期の最初の数週間で筋緊張が弱まり始めると、重度の神経学的身体的特徴を示し、早期に死亡に至る可能性があります。このような患者では筋緊張低下やミオパシーの顔貌がみられることがあり、関節拘縮もみられることがあります。最後に、ミオクロニー発作が非常に早い年齢 (3 か月) で発生することがあります。^[24]
• CDG Ie (DPM1) の乳児は出生時に呼吸器系の衰弱、重度の精神および精神運動障害を呈します。3歳までに失明し、言語障害を呈する場合があります。幼児期には小頭症や発作が起こることがあります。^[25]
• 出生時から脊柱硬直を伴うCMDでは、筋緊張低下や筋力低下、呼吸能力の低下、筋肉の変形、早期からの脊柱硬直の安定化または緩やかな衰え、首や脊柱の屈曲可動域の制限、脊柱の湾曲、関節の変形や硬直の進行、軽度の心臓異常、知能正常などがみられる。^[26]

• ラミンA/C異常を伴うCMDでは、生後1年以内に乳児は衰弱し、後に腕や頭を持ち上げるのに問題が生じることがあります。経鼻胃管、四肢の衰弱、血清クレアチンキナーゼの上昇が必要になる場合があります。呼吸時に横隔膜様の症状が現れることがあります。 ^[27]
• 出生時から存在するインテグリンα7の弱さ、歩行遅延を伴う筋緊張低下、筋組織の喪失、知的障害。さらに、クレアチンキナーゼ値の上昇が認められた。^[28]
• 福山CMD - 西洋諸国ではこのタイプのCMDはまれですが、日本では一般的です。この病気が乳児に与える影響は重症度の範囲にわたります。生後1年以内の筋緊張の低下、変形した関節の硬直、脊椎の湾曲、発作、眼の障害、知的障害などがあります。患者によっては歩行能力が制限される場合もあります。 ^[29]
• メロシン欠損CMD - 出生時から筋緊張の弱さがあり、重症度の範囲はさまざま。筋緊張低下や運動発達不良がみられることがある。ほとんどの患者は脳室周囲白質に問題を抱えている。しかし、知的障害はほとんどの場合まれである。^[30]
• メロシン陽性CMDメロシン陽性CMDには、早期脊髄硬直、筋肥大を伴うCMD、筋肥大と呼吸不全を伴うCMDなどがある。^[31]

• ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーは、出生時に筋力低下と筋緊張の低下を呈します。

関節の変形や硬直がみられ、一部の関節は過度に柔軟で、脊椎は硬直し、湾曲し、呼吸障害があり、皮膚は柔らかく、心臓機能は正常で、知能は正常です。^[32]

先天性筋ジストロフィーのDDxは、罹患した個人では以下の通りである（非神経筋遺伝性疾患も存在する^[33]）：^[2]

• 代謝性ミオパチー
• ジストロフィン異常症
• エメリー・ドレイファス筋ジストロフィー

先天性筋ジストロフィーの管理に関しては、米国神経学会は患者の心臓機能、呼吸器、胃腸機能のモニタリングが必要であると推奨しています。さらに、言語、整形外科、身体領域の治療により患者の生活の質が向上すると考えられています。 ^[3]

現時点では治療法はありませんが、筋肉の活動を維持し、骨格異常（脊柱側弯症など）を矯正することが重要です。脊椎固定術などの整形外科手術により、患者の身体運動能力が維持/向上します。^[3]

• 筋ジストロフィー
• ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー
• 福山型先天性筋ジストロフィー

• A、グラツィアーノ。 F、ビアンコ。 A、ダミーコ。私、モロナイ。 S、メッシーナ。 C、ブルーノ。 E、ペゴラロ。 M、モーラ。 G、アストレア (2015-03-01)。 「イタリアにおける先天性筋ジストロフィーの有病率：人口調査」。神経内科。84 (9): 904–911。土井：10.1212/WNL.0000000000001303。ISSN  0028-3878。PMC  4351663。PMID  25653289。
• パコ、ソニア。カセラス、テレサ。ロドリゲス、マリア・エンジェルス。ジュー、クリスティーナ。プチデローゼス、モントセラト。オルテス、カルロス I.ディアス・マネラ、ジョルディ。ガヤルド、エドゥアルド。コロマー、ジャウメ (2015-12-15)。 「ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー線維芽細胞のトランスクリプトーム解析により、疾患の細胞外マトリックス特徴と重要な分子調節因子が明らかになった」。プロスワン。10 (12): e0145107。ビブコード:2015PLoSO..1045107P。土井：10.1371/journal.pone.0145107。ISSN  1932-6203。PMC  4686057。PMID  26670220。
• ファルサペルラ、ラファエレ。プラティコ、アンドレア D.ルッジェーリ、マルティーノ。パラノ、エンリコ。リッツォ、レナータ。コルセロ、ジョバンニ。ヴィタリティ、ジョヴァンナ。パヴォーネ、ピエロ（2016年8月31日）。 「先天性筋ジストロフィー：筋肉から脳へ」。イタリア小児科学会誌。42 (1): 78.土井: 10.1186/s13052-016-0289-9。ISSN  1824-7288。PMC  5006267。PMID  27576556。
• 「先天性筋ジストロフィー患者とその家族のためのエビデンスに基づくガイドラインの要約」。aaan.com。米国神経学会（AAN） 。 2017年12月5日閲覧。

• 出版元

Scholia には先天性筋ジストロフィーに関するトピックプロファイルがあります。