ヌシネルセン

ヌシネルセン

臨床データ
商号	スピンラザ
その他の名前	IONIS-SMN Rx、ISIS-SMN Rx
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a617010
ライセンスデータ	US デイリーメッド： ヌシネルセン
妊娠 カテゴリー	AU : B1
投与経路	脊髄内
ATCコード	M09AX07 ( WHO )
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ） [1] [2] CA : ℞のみ[3] 英国： POM（処方箋のみ） 米国： ℞のみ[4] EU :処方箋のみ[5]
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	100%（髄腔内）
タンパク質結合	<25%（髄液中）、>94%（血漿中）[6]
代謝	エキソヌクレアーゼ（3'-および5'-）を介した加水分解
消失半減期	135～177日（髄液中）、63～87日（血漿中）
識別子
IUPAC名 すべて- P -アンボ-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオグアニリル-(3'→5')-2'- O - (2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオグアニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)グアノシン[7]
CAS番号	1258984-36-9
パブケム CID	124037382
ドラッグバンク	DB13161
ケムスパイダー	34983394
ユニ	5Z9SP3X666
ケッグ	D10881 塩として:  D10791
化学および物理データ
式	C 234 H 323 N 61 Na 17 O 128 P 17 S 17 [4]
モル質量	7 500 .86 グラムモル−1
笑顔 Cc1cn(c(=O)[nH]c1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)OP(=S)(O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O3)n4cc(c(nc4=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]5[C@H]([C@H]( [C@@H](O5)n6cnc7c6ncnc7N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]8[C@H]([C@@H]([C@@H](O8)n9cc(c(nc9=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[ nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)O CCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(= S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H ]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@ @H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc ([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCC OC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)O)OCCOC

ヌシネルセン^[7]は、スピンラザ^[4]として販売されており、脊髄性筋萎縮症（SMA）という希少神経筋疾患の治療に使用される薬剤です。^{[8] [4]} 2016年12月に、この疾患の治療に使用される最初の承認薬となりました。

ヌシネルセンは治療対象となる疾患が非常に稀であるため、米国および欧州連合ではいわゆる「希少疾病用医薬品」に指定されている。 ^[9]

この薬は、 SMN1遺伝子の変異に関連する脊髄性筋萎縮症の治療に使用され、脊髄内注射によって中枢神経系（CNS）に直接投与されます。^[4]

臨床試験では、この薬は病気の進行を止めました。脊髄性筋萎縮症1型に罹患した乳児の約60％で運動機能が改善されました。^[4]

ヌシネルセンを投与された人は、上気道感染症、下気道感染症、うっ血、耳の感染症、便秘、誤嚥、歯が生える時期、脊柱側弯症のリスクが高まりました。乳児や小児の成長が阻害されるリスクがあります。高齢の臨床試験対象者で最もよく見られた有害事象は、頭痛、背部痛、および硬膜穿刺後頭痛などの脊髄注射によるその他の副作用でした。^[4]

治験患者では観察されなかったが、血小板減少と腎障害のリスクはアンチセンス薬の理論上のリスクであり、そのため治療中は血小板と腎機能をモニタリングする必要がある。^[4]

2018年には、ヌシネルセンを投与された小児および成人において交通性水頭症の症例が数件発生したが、これが薬剤に関連したものかどうかは不明である。^[10]

脊髄性筋萎縮症は、生存運動ニューロン（SMN）タンパク質をコードするSMN1遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされます。人々が生き延びるのは、 SMN2遺伝子から生成されるSMNタンパク質の量が少ないためです。ヌシネルセンはSMN2遺伝子の選択的スプライシングを調節し、SMN1遺伝子に機能的に変換することで、中枢神経系におけるSMNタンパク質のレベルを高めます。^[11]

薬剤は中枢神経系と末梢組織に分布する。^[4]

半減期は脳脊髄液（CSF）中では135～177日、血漿中では63～87日と推定されている。この薬剤はエキソヌクレアーゼ（3'-および5'-）を介した加水分解によって代謝され、 CYP450酵素とは相互作用しない。 ^[4]ヌシネルセンおよびその代謝物の主な排泄経路は尿中排泄であると考えられる。^[4]

ヌシネルセンは、リボフラノシル環の2'-ヒドロキシ基が2'- O -2-メトキシエチル基に置き換えられ、リン酸結合がホスホロチオエート結合に置き換えられたアンチセンスオリゴヌクレオチドである。^{[4] [11] [12]}

ヌシネルセンは、コールド・スプリング・ハーバー研究所のエイドリアン・クレイナーとアイオニス・ファーマシューティカルズ（旧称アイシス・ファーマシューティカルズ）の共同研究で開発されました。^{[13] [14] [15] [16]}ヌシネルセンの標的発見の初期研究は、 Cure SMAの資金提供を受けたマサチューセッツ大学医学部のラビンドラ・N・シンと同僚によって行われました。^{[17] [18]}

2012年から、アイオニスはバイオジェンと開発で提携し、2015年にバイオジェンは7,500万ドルのライセンス料、最大1億5,000万ドルのマイルストーンペイメント、その後の段階的なロイヤリティでこの薬の独占ライセンスを取得した。バイオジェンはライセンス取得後の開発費用も支払った。^[19]バイオジェンへのライセンスには、アイオニスがコールドスプリングハーバー研究所とマサチューセッツ大学から取得した知的財産のライセンスも含まれていた。^[20]

2016年11月、この新薬申請は、第III相試験の強さと満たされていないニーズに基づいてFDAの優先審査プロセスの下で受理され、その時点で欧州医薬品庁（EMA）での審査も受理されました。 ^{[21] [22]} FDAは2016年12月、EMAは2017年5月にSMAの治療薬として承認しました。^{[23] [24]}その後、ヌシネルセンは、カナダ（2017年7月）、^[25]日本（2017年7月）、^[26]ブラジル（2017年8月）、^[27]スイス（2017年9月）、^[28]中国（2019年2月）でSMAの治療薬として承認されました。^[29]

2023年には、ヌシネルセンの有効性を検証するための追加の臨床試験が継続され、特に早期介入の利点が強調されました。試験では、SMAタイプ1の乳児の運動機能と生存率の大幅な改善が実証され、最適な臨床結果を達成するために迅速な治療の重要性が強調されました。^[30]

ヌシネルセンの米国での定価は1回の注射につき12万5000ドルで、治療費は初年度75万ドル、その後は毎年37万5000ドルとなる。 ^[31]ニューヨークタイムズ紙によると、これによりヌシネルセンは「世界で最も高価な薬の一つ」となる。^[22]

2017年10月、デンマーク当局はヌシネルセンをSMA1型（乳児）のごく一部の患者にのみ使用することを推奨し、その利点に比べて「不当に高い価格」を理由に、他のすべてのSMA患者に対する標準治療として提供することを拒否した。^[32]

ノルウェー当局は2017年10月、薬の価格が「非倫理的に高い」という理由で資金援助を拒否した。^[33] 2018年2月、18歳未満の人々への資金援助が承認された。^[33] 2023年4月、資金援助は成人にも拡大された。^[34]

2018年8月、イングランドとウェールズのNHSの治療の費用対効果を検討している英国国立医療技術評価機構（NICE）は、SMA患者にヌシネルセンを提供しないよう勧告した。 ^[35]英国では、バイオジェンが資金提供した拡大アクセスプログラムの下でSMA 1型の小児が治療を受けていたが、80人の子供が登録された後、この制度は2018年11月に新規の受け入れを終了した。^[36]しかし、2019年5月、NICEは立場を一転し、5年間にわたりSMAの広範囲にわたる使用をヌシネルセンに推奨する決定を発表した。^{[37] [38]}

アイルランド保健サービス局は2019年2月、ヌシネルセンは費用が高すぎて資金が足りないと決定し、アイルランドに住むSMAの子供25人の場合、初年度は患者1人あたり約60万ユーロ、その後は年間約38万ユーロの費用がかかり、「5年間で予算への影響は2000万ユーロを超えると推定される」と述べた。製造業者と患者団体はどちらもこの数字に異議を唱え、アイルランドの実際の価格設定は、アイルランドが2018年6月から参加しているベネルクスAイニシアチブの交渉価格と一致していると指摘した。 ^[39]

2019年5月現在、ヌシネルセンは40か国以上で公的医療で利用可能となっている。^[40]

2021年12月、ヌシネルセンは中国の保険適用範囲に拡大され、価格は1バイアルあたり697,000円から1バイアルあたり約33,000円（約5,100米ドル）に引き下げられました。^{[41] [42] [43]}