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ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素とも呼ばれる）は、鎌状赤血球症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、真性多血症、子宮頸がんの治療に用いられる抗代謝薬である。[ 3 ] [ 4 ]鎌状赤血球症では、胎児ヘモグロビンを増加させ、発作の回数を減少させる。[ 3 ]経口投与される。[ 3 ]
一般的な副作用には、骨髄抑制、発熱、食欲不振、精神障害、息切れ、頭痛などがあります。[ 3 ] [ 4 ]また、後々の癌のリスクを高めるという懸念もあります。[ 3 ]妊娠中の使用は、通常、胎児に有害です。[ 3 ]ヒドロキシカルバミドは抗悪性腫瘍薬のファミリーに属します。DNAの生成を阻害することによって作用すると考えられています。[ 3 ]
ヒドロキシカルバミドは1967年に米国で医療用途として承認されました。[ 3 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 5 ]ヒドロキシカルバミドはジェネリック医薬品として入手可能です。[ 3 ]
ヒドロキシカルバミドは、以下の適応症に使用されます。
報告されている副作用は、神経学的反応（例：頭痛、めまい、眠気、見当識障害、幻覚、痙攣）、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、粘膜炎、食欲不振、口内炎、骨髄毒性（用量制限毒性；薬剤中止後7～21日かかる場合がある）、巨赤芽球性貧血、血小板減少症、出血、出血性疾患、胃腸潰瘍および穿孔、免疫抑制、白血球減少症、脱毛症（毛髪の喪失）、皮膚発疹（例：斑状丘疹性発疹）、紅斑、掻痒、皮膚および粘膜の水疱形成または刺激、肺浮腫、肝酵素異常、クレアチニンおよび血中尿素窒素。[ 11 ]
骨髄に悪影響を及ぼすため、全血球数の定期的なモニタリングと、感染症の可能性に対する早期対応が不可欠です。さらに、腎機能、尿酸、電解質、肝酵素も一般的に検査されます。[ 12 ]また、このため、白血球減少症、血小板減少症、または重度の貧血の患者への使用は禁忌です。[ 13 ]
ヒドロキシカルバミドは主に骨髄増殖性疾患の治療に用いられてきましたが、骨髄増殖性疾患は急性骨髄性白血病に移行する固有のリスクがあります。ヒドロキシカルバミド自体に白血病のリスクがあるという懸念が長らくありましたが、大規模な研究ではそのリスクはないか、ごくわずかであることが示されています。それにもかかわらず、鎌状赤血球症患者への使用拡大の妨げとなってきました。[ 14 ]
ヒドロキシカルバミドは、ヌクレオシド二リン酸（NDP）の還元に関与するチロシルフリーラジカルを消去することにより、リボヌクレオチド還元酵素を阻害し、デオキシリボヌクレオチドの産生を減少させる[ 15 ] 。 [ 14 ]さらに、ヒドロキシカルバミドは細胞内で活性酸素種の産生を引き起こし、複製DNAポリメラーゼ酵素の分解とDNA複製の停止につながる[ 16 ] 。
鎌状赤血球症の治療において、ヒドロキシカルバミドは胎児ヘモグロビンの濃度を上昇させます。その正確な作用機序はまだ明らかになっていませんが、ヒドロキシカルバミドは一酸化窒素濃度を上昇させ、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化させ、その結果として環状GMP濃度を上昇させ、胎児ヘモグロビン（HbF）産生に必要なγグロビン遺伝子発現とそれに続くγ鎖合成を活性化させると考えられています（HbFは、鎌状赤血球症の原因となる変異型HbSのように赤血球を重合・変形させることはありません）。HbFを1%以上含む成人赤血球はF細胞と呼ばれます。これらの細胞は、HbF産生能力を保持する未成熟な赤血球前駆細胞（BFU-e）の小さなプールから生じます。ヒドロキシ尿素はまた、骨髄における顆粒球の産生を抑制し、特に鎌状赤血球が血流を閉塞している血管部位において、軽度の免疫抑制効果を発揮します。[ 14 ] [ 17 ]
ヒドロキシ尿素は、ヒト血漿中に約30～200 ng/mlの濃度で内因性として報告されている。[ 18 ]
ヒドロキシ尿素は、1869年の最初の合成以来、さまざまな方法で製造されてきました。[ 19 ]ドレスラーとシュタインによる最初の合成は、塩酸ヒドロキシルアミンとシアン酸カリウムの反応に基づいていました。[ 19 ]ヒドロキシ尿素は、タンパク質代謝物の毒性に関する調査の一環として研究されるまで、50年以上休眠状態にありました。[ 20 ]ヒドロキシ尿素は、その化学的性質により、血液疾患の治療における抗鎌状赤血球剤として研究されました。
ヒドロキシ尿素を合成する一般的なメカニズムの 1 つは、無水エタノール中でシアン酸カルシウムと硝酸ヒドロキシルアミンを反応させる方法、および水溶液中でシアン酸塩と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させる方法です。[ 21 ]また、第 4 級アンモニウム陰イオン交換樹脂を塩化物型からシアン酸ナトリウムでシアン酸塩型に変換し、シアン酸塩型の樹脂を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによってもヒドロキシ尿素が調製されています。このヒドロキシ尿素合成法は Hussain ら (2015) によって特許を取得しています。[ 22 ]
ヒドロキシ尿素は、モノヒドロキシ置換尿素（ヒドロキシカルバメート）抗代謝薬です。他の抗代謝薬抗がん剤と同様に、体内の分裂中の癌細胞のDNA複製プロセスを阻害することで作用します。ヒドロキシ尿素は、リボヌクレオシド二リン酸をデオキシリボヌクレオシド二リン酸に変換するために必要な酵素であるリボヌクレオシド二リン酸還元酵素を選択的に阻害し、細胞が細胞周期のG1/S期から抜け出すのを防ぎます。この薬剤はまた、細胞を放射線感受性のG1期に維持し、DNA修復を阻害することで放射線増感作用も示します。[ 23 ]
生化学的研究では、 DNA複製阻害剤としての役割が検討されており[ 24 ]、デオキシリボヌクレオチドの枯渇を引き起こし、複製フォーク付近でDNA二本鎖切断が生じる（DNA修復を参照）。化学物質や放射線によって損傷を受けたDNAの修復もヒドロキシ尿素によって阻害されるため、ヒドロキシ尿素と放射線またはアルキル化剤との間に相乗効果が期待できる[ 25 ] 。
ヒドロキシ尿素は、医学主題見出し分類システムの下で多くの薬理学的用途があります: [ 23 ]
ブランド名には、Hydrea、Litalir、Droxia、Siklosなどがあります。