キナゾリン

キナゾリン
C=黒、H=白、N=青	C=黒、H=白、N=青
名前
	推奨されるIUPAC名キナゾリン
	その他の名前 1,3-ジアザナフタレンベンゾピリミジンフェンミアジンベンゾ-1,3-ジアジン
識別子
CAS番号	253-82-7 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
バイルシュタイン参考文献	109370
チェビ	チェビ:36621 ;
チェムBL	チェムBL301359 ;
ケムスパイダー	8855 ;
ECHA 情報カード	100.005.424
EC番号	205-965-3;
グメリン参照	663230
パブケム CID	9210;
ユニ	UB9QUR18NL ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID7075214;
	InChI InChI=1S/C8H6N2/c1-2-4-8-7(3-1)5-9-6-10-8/h1-6H キー: JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C8H6N2/c1-2-4-8-7(3-1)5-9-6-10-8/h1-6H キー: JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYAV;
	笑顔 c1ccc2c(c1)cncn2;
プロパティ
化学式	Ｃ8Ｈ6Ｎ2
モル質量	130.150 グラムモル−1
外観	淡黄色の結晶
密度	1.351 g/cm 3、固体
融点	48 °C (118 °F; 321 K)
沸点	243 °C (469 °F; 516 K)
水への溶解度	可溶性
酸性度（p Ka）	3.51
構造
双極子モーメント	2.2デー
危険
	労働安全衛生（OHS/OSH）：
主な危険	刺激物
	GHSラベル:
ピクトグラム
シグナルワード	警告
危険有害性情報	H315、H319、H335
注意事項	P261、P264、P271、P280、P302+P352 、P304 + P340 、P305+P351+P338、P312、P321、P332+P313、P337+P313、P362、P403+P233、P405、P501
引火点	106 °C (223 °F; 379 K)
安全データシート（SDS）	外部MSDS
関連化合物
関連化合物	シノリン、キノキサリン、フタラジン
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

キナゾリンは、化学式 C ₈ H ₆ N _2の有機化合物です。これは、2 つの縮合した 6 員芳香族環、ベンゼン環、およびピリミジン環からなる二環式構造を持つ芳香族複素環です。これは、水に溶ける淡黄色の結晶性固体です。1,3-ジアザナフタレンとしても知られるキナゾリンは、キノリンのアザ誘導体であることからその名前が付けられました。親キナゾリン分子は技術文献で単独で言及されることはほとんどありませんが、置換誘導体は抗マラリア剤や抗癌剤などの医療目的で合成されています。キナゾリンは平面分子です。これは、ベンゾジアジンサブグループの他のジアザナフタレンであるシノリン、キノキサリン、およびフタラジンと異性体です。200 を超える生物学的に活性なキナゾリンおよびキノリンアルカロイドが特定されています。^[4]^[5]

合成

キナゾリンの合成は、1895年にアウグスト・ビシュラーとラングによって、2-カルボキシ誘導体（キナゾリン-2-カルボン酸）の脱炭酸反応を通じて初めて報告されました。 ^[6] 1903年に、ジークムント・ガブリエルは、o-ニトロベンジルアミンをヨウ化水素と赤リンで還元して2-アミノベンジルアミンにするキナゾリンの合成を報告しました。還元された中間体はギ酸と縮合してジヒドロキナゾリンを生成し、これがキナゾリンに酸化されました。^[7]

方法が検討されている。^[8]親複素環への効率的な経路は、4-クロロ誘導体を経由してトシルヒドラジドに進み、塩基によって除去される。^[9]

反応

水和と付加反応

キナゾリンはN3でプロトン化（およびメチル化）する。プロトン化は水和を誘発する。多くの弱酸性基質はC=N3結合を介して付加し、これにはシアン化水素、亜硫酸ナトリウム、メチルケトンなどが含まれる。^[10]

加水分解

温かい溶液中では、キナゾリンは酸性およびアルカリ性条件下で2-アミノベンズアルデヒド（またはその自己縮合生成物）とギ酸およびアンモニア/アンモニウムに加水分解されます。^[3]

求電子置換反応と求核置換反応

ピリミジン環は求電子置換反応に抵抗性があるが、4位は2位よりも反応性が高い。比較すると、ベンゼン環は求電子置換反応を受けやすい。環位置の反応性の順序は8 > 6 > 5 > 7である。キナゾリンの2-および4-ハロ誘導体は、ピペリジンなどの求核剤によって置換される。^[3]

生物学的および薬理学的意義

ゲフィチニブ

2003年5月、米国食品医薬品局（FDA）はキナゾリンゲフィチニブを承認した。アストラゼネカ社が製造するこの薬は、上皮成長因子受容体（EGFR）のタンパク質キナーゼの阻害剤である。EGFRのATP結合部位に結合し、抗アポトーシスRasシグナル伝達カスケードを不活性化して、癌細胞のさらなる増殖を防ぐ。^[11]^[12]^[13]

ラパチニブ

2007 年 3 月、グラクソ・スミスクライン社の薬剤ラパチニブが、ロシュ社のカペシタビンとの併用で進行期または転移性乳がんの治療薬として米国 FDA の承認を受けた。ラパチニブは、腫瘍の増殖を引き起こす乳がん幹細胞の増殖を抑制する。ラパチニブが EGFR およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) タンパク質キナーゼドメインの ATP 結合部位に結合すると、シグナル機構の活性化が阻害される (可逆的な競合阻害による)。^[14]^[15]^[16]^[17]

エルロチニブ

2013年5月、アステラス製薬が製造するエルロチニブが、EGFRの変異によって引き起こされた腫瘍を持つ非小細胞肺癌患者の治療薬として米国FDAの承認を受けた。エルロチニブがEGFR受容体のATP結合部位に結合すると、EGFRがリン酸化チロシン残基を生成するのを防ぎ（競合阻害による）、受容体が細胞増殖を促進するシグナルカスケードを生成できなくなる。^[18]^[19]

アファチニブ

2013年7月、米国FDAはベーリンガーインゲルハイムが開発したアファチニブを、HER2およびEGFRキナーゼの不可逆的競合阻害剤として承認した。アファチニブはラプチニブと同様のメカニズムを示し、不可逆的なHER2およびEGFR阻害剤として作用するが、アファチニブはゲフィニチブおよびエルロチニブに耐性となったチロシンキナーゼに対しても活性を示している。^[20]

キナゾリン含有薬剤
非小細胞肺癌の治療のためのゲフィチニブ。
進行期または転移性乳がんの治療のためのラパチニブ。
抗腫瘍剤エルロチニブ。
ゲフィニチブおよびエルロチニブに耐性のある癌の治療のためのアファチニブ。

参照

参考文献

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[FDA-Erlotinib-18] 「エルロチニブ」。米国食品医薬品局。2013年5月14日。

[19] ^ Raymond E、Faivre S、Armand J ( 2000)。「抗癌治療の標的としての上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ」。薬物。60 補足 1: 15–23、ディスカッション 41–2。doi : 10.2165 / 00003495-200060001-00002。PMID 11129168。S2CID 10555942 。

[FDA-20] 「アファチニブ」。米国食品医薬品局。2013年7月12日。