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| RNA依存性RNAポリメラーゼ | |||||||||
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 停止した HCV RNA レプリカーゼ (NS5B) とソホスブビル(PDB 4WTG)の複合体。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.7.48 | ||||||||
| CAS番号 | 9026-28-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）またはRNAレプリカーゼは、 RNAテンプレートからのRNAの複製を触媒する酵素です。具体的には、特定のRNAテンプレートに相補的なRNA鎖の合成を触媒します。これは、すべての生物がDNAテンプレートからのRNAの転写を触媒するために使用する典型的なDNA依存性RNAポリメラーゼとは対照的です。
RdRpは、 SARS-CoV-2を含む、DNA段階を持たないほとんどのRNA含有ウイルスのゲノムにコードされている必須タンパク質です[1] [2]。一部の真核生物にもRdRpが含まれており、 RNA干渉に関与し、ウイルスのRdRpとは構造が異なります。
歴史
ウイルスのRdRpは、1960年代初頭にメンゴウイルスとポリオウイルスの研究から発見されました。これらのウイルスは、細胞のDNAを標的としたRNA合成を阻害する薬剤であるアクチノマイシンDに感受性がないことが観察されたのです。この感受性の欠如は、RNAテンプレートからRNAをコピーできるウイルス特異的酵素の作用を示唆していました。[3]
分布
RdRpはウイルス内で高度に保存されており、テロメラーゼと関連しているが、その理由は2009年時点でも疑問視されていた。 [4]この類似性から、ウイルスのRdRpはヒトのテロメラーゼの祖先ではないかという推測が生まれた。[5]
RdRp の最も有名な例はポリオウイルスです。ウイルスゲノムは RNA で構成されており、受容体を介したエンドサイトーシスによって細胞に入ります。そこから、RNA は相補 RNA 合成のテンプレートとして機能します。相補鎖は、新しいウイルスゲノムを生成するためのテンプレートとして機能し、パッケージ化されて細胞から放出され、より多くの宿主細胞に感染する準備が整います。この複製方法の利点は、複製を複雑にする DNA 段階がないことです。欠点は、「バックアップ」DNA コピーが利用できないことです。[6]
多くのRdRpは膜と密接に結合しているため、研究が困難です。最もよく知られているRdRpは、ポリオウイルス3Dpol、水疱性口内炎ウイルスL、[7]、C型肝炎ウイルス NS5Bタンパク質です。
多くの真核生物はRNA干渉に関与するRdRpを持っています。これらはマイクロRNAと小さな一時的RNAを増幅し、小さな干渉RNAをプライマーとして使用して二本鎖RNAを生成します。 [8]これらのRdRpは防御機構で使用され、RNAウイルスによって利用される可能性があります。[9]その進化の歴史は主要な真核生物グループの分岐より前に遡ります。[10]
レプリケーション
RdRp は、特定の RNA テンプレートに相補的な鎖の RNA 合成を触媒するため、 DNA 依存性 RNA ポリメラーゼとは異なります。RNA 複製プロセスは、次の 4 つのステップから成るメカニズムです。
- ヌクレオシド三リン酸（NTP）結合 – 最初、RdRpはテンプレート鎖上の対応するヌクレオチドと相補的なNTPが結合する空の活性部位を提示します。正しいNTP結合により、RdRpの構造変化が起こります。[11]
- 活性部位の閉鎖 – 正しいNTP結合によって開始される構造変化により、活性部位へのアクセスが制限され、触媒として適した状態が生成されます。[11]
- ホスホジエステル結合の形成 – 触媒活性状態では2つのMg 2+イオンが存在し、新しく合成されたRNA鎖の周囲に配置され、基質NTPがホスファチジル転移を起こし、新しい鎖とホスホジエステル結合を形成します。[12]これらのMg 2+イオンを使用しないと、活性部位は触媒的に安定しなくなり、RdRp複合体は開いた構造に変化します。[12]
- 転座 – 活性部位が開くと、RNAテンプレート鎖はRdRpタンパク質複合体を通って1つの位置に移動し、テンプレートによって別途指定されない限り、新しいNTPに結合して鎖伸長を継続します。[11]
RNA合成は、プライマー非依存型（de novo ）またはウイルスタンパク質ゲノム結合型（VPg）プライマーを利用するプライマー依存型メカニズムによって行うことができる。 [13] de novo開始は、最初の開始NTPの3'-OHにNTPを付加することから構成される。[13]次の伸長段階では、このヌクレオチド転移反応が後続のNTPで繰り返され、相補的なRNA産物が生成される。RdRpによって生成された新生RNA鎖の終結は完全にはわかっていないが、RdRp終結は配列に依存しない。[14]
RNA依存性RNAポリメラーゼ複製の大きな欠点の1つは、転写エラー率です。[13] RdRpsは104ヌクレオチドのオーダーで忠実度を欠いており、これは不適切な校正の直接的な結果であると考えられています。[13]この変異率は、病原体が感染を回避しようとする宿主防御を克服し、進化的成長を可能にするため、ウイルスゲノムでは有利です。[15]
構造
ウイルス/原核生物のRdRpは、多くの単一サブユニットDdRpと同様に、指、手のひら、親指と呼ばれる3つのサブドメインを持つ右手の形に関連付けられた組織を持つ折り畳み構造を採用しています。[16] 2つのアルファヘリックスを持つ4本鎖の平行 βシートで構成される手のひらサブドメインのみがよく保存されています。RdRpでは、手のひらサブドメインは3つのよく保存されたモチーフ（A、B、C）で構成されています。モチーフA（Dx（4,5）-D）とモチーフC（GDD）は空間的に並置されており、これらのモチーフのアスパラギン酸残基は、Mg 2+および/またはMn 2+の結合に暗示されています。モチーフBのアスパラギン残基は、dNTPよりもリボヌクレオシド三リン酸の選択に関与しており、DNAではなくRNAが合成されるかどうかを決定します。[17]ドメイン構成[18]と広範囲のRdRpの触媒中心の3D構造は、全体的な配列相同性が低いものであっても保存されています。触媒中心は、保存されたアミノ酸残基を含むいくつかのモチーフによって形成されます。[要出典]
真核生物のRNA干渉には細胞RdRp（c RdRp）が必要である。「ハンド」ポリメラーゼとは異なり、これらは単純化されたマルチサブユニットDdRPに似ており、特に触媒β/β'サブユニットでは、活性部位で2組のダブルpsi βバレルを使用する。Neurospora crassaのQDE1（ Q9Y7G6）は、同じ鎖に両方のバレルを持ち、[19]そのようなac RdRp酵素の例である。[20] c RdRpのバクテリオファージホモログは、同様に単鎖DdRp yonO（O31945）を含み、DdRPよりもc RdRpに近いと思われる。[8] [21]
ウイルス
ウイルスの 4 つのスーパーファミリーは、DNA 段階のないすべての RNA 含有ウイルスをカバーします。
- プラス鎖RNAまたは二本鎖RNAを含むウイルス（レトロウイルスおよびビルナウイルス科を除く）
- コロナウイルス科など、DNA段階を持たないすべてのプラス鎖RNA真核生物ウイルス
- すべての RNA 含有バクテリオファージ。RNA 含有バクテリオファージの 2 つのファミリーは、Fiersviridae (陽性 ssRNA ファージ) とCystoviridae (dsRNA ファージ)です。
- dsRNA ウイルス科レオウイルス科、トティウイルス科、ヒポウイルス科、パルティティウイルス科
- モノネガウイルス科（非分節ゲノムを有するマイナス鎖RNAウイルス、 InterPro： IPR016269）
- オルトミクソウイルスやブニヤウイルスなどの分節ゲノムを持つマイナス鎖RNAウイルス（InterPro： IPR007099 ）
- dsRNA ウイルス科ビルナウイルス科( InterPro : IPR007100 )
フラビウイルスはssRNAゲノムからポリタンパク質を生成します。ポリタンパク質はいくつかの産物に切断され、そのうちの1つがRdRpであるNS5です。NS5は他のRdRpと相同性のある短い領域とモチーフを持っています。[22]
プラス鎖ssRNAウイルスに見られるRNAレプリカーゼは互いに関連しており、3つの大きなスーパーファミリーを形成しています。[23]ビルナウイルスRNAレプリカーゼは、手のひらにモチーフC（GDD）が欠けている点で独特です。[24]モノネガウイルスRdRp（PDB 5A22）は、（+）−ssRNA RdRp、具体的にはペスティウイルス由来のものとレビウイルス科由来のものとに類似していると自動的に分類されています。[25]ブニヤウイルスRdRpモノマー（PDB 5AMQ）は、オルトミクソウイルス（インフルエンザ、PDB 4WSB）RdRpのヘテロ三量体複合体に似ています。[26]
RdRpはRNA含有ウイルスに共通するタンパク質であるため、ウイルスの進化を理解するための有用なマーカーとなる。[27] [28]
組み換え
ポリオウイルスRdRpは、（+）ssRNAゲノムを複製する際に、組み換えを行うことができます。組み換えは、マイナス鎖合成中にRdRpが（+）ssRNAテンプレートを切り替えるコピー選択メカニズムによって発生するようです。[29]組み換え頻度は、RdRp複製の忠実度によって部分的に決定されます。[30]複製忠実度の高いRdRp変異体は組み換えが減少し、忠実度の低いRdRpは組み換えが増加します。[30] RdRpストランドスイッチングによる組み換えは、（+）ssRNA植物カルモウイルスとトンブスウイルスの複製中に頻繁に発生します。[31]
遺伝子内補完
センダイウイルス（パラミクソウイルス科）は、線状、一本鎖、マイナス鎖、非分節RNAゲノムを持つ。ウイルスのRdRpは、ウイルスにコードされた2つのサブユニット、小さい方のPと大きい方のLから構成される。Lサブユニットの全長にわたって欠陥のあるさまざまな不活性RdRp変異体をペアワイズ組み合わせでテストしたところ、いくつかの組み合わせでウイルスRNA合成の回復が観察された。[32]このL-Lの正の相互作用は遺伝子内補完と呼ばれ、Lタンパク質がウイルスRNAポリメラーゼ複合体のオリゴマーであることを示す。[要出典]
薬物療法
- RdRp は真核生物の生存に必須ではないため、ウイルス病原体の薬物ターゲットとして使用できます。RdRp の機能を阻害すると、RNA テンプレート鎖から新しい RNA を複製できなくなりますが、DNA 依存性 RNA ポリメラーゼは機能し続けます。
- C型肝炎とCOVID-19に対する抗ウイルス薬の中には、RdRpを特に標的とするものがある。これには、C型肝炎に対するソホスブビルとリバビリン[33]、およびCOVID-19に対するFDA承認薬であるレムデシビルが含まれる。
- GS-441524三リン酸はRdRpの基質であるが、哺乳類ポリメラーゼの基質ではない。これにより、早期連鎖終結とウイルス複製の阻害が起こる。GS-441524三リン酸はレムデシビルの生物学的に活性な形態である。レムデシビルは、新生RNAに共有結合してその終結を早期または遅延終結によって阻害するか、RNAポリヌクレオチドのさらなる伸長を防ぐことでRdRp機能を阻害するヌクレオチド類似体として分類される。 [34] [35]この早期終結により、通常の細胞プロセスによって分解される非機能的なRNAが生じる。
RNA干渉
RdRp の使用は、真核生物におけるRNA 干渉において重要な役割を果たします。これは、mRNA に結合して不活性にする低分子干渉 RNA ( siRNA ) を介して遺伝子発現をサイレンシングするプロセスです。[36]真核生物の RdRp は dsRNA の存在下で活性化し、一部の動物では失われているため他の RNAi コンポーネントよりも広く分布していませんが、C. elegans、 P. tetraurelia [37] 、および植物には依然として存在します。[38]この dsRNA の存在は、siRNA の導入によって RNA 転写の開始をプライミングすることにより、RdRp と RNAi プロセスの活性化を引き起こします。[37] C. elegansでは、siRNA は RNA 誘導サイレンシング複合体RISCに統合され、干渉の対象となる mRNA と一緒に機能して、より多くの RdRp をリクルートし、より多くの二次 siRNA を合成して遺伝子発現を抑制します。[39]
参照
注記
- ^ 他の (+)ssRNA/dsRNA ファミリーについては Pfam クランを参照してください。
- ^ (−)ssRNAポリメラーゼ。
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外部リンク
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