アンスビマブ

アンスビマブは、エバンガというブランド名で販売されており、ザイールエボラウイルス（エボラウイルス）感染症の治療のためのモノクローナル抗体薬です。 ^{[1] [2]}

最も一般的な症状は、発熱、頻脈（心拍数の上昇）、下痢、嘔吐、低血圧（血圧の低下）、頻呼吸（呼吸の速さの増加）、悪寒などですが、これらはエボラウイルス感染症の一般的な症状でもあります。^[1]

アンスビマブは2020年12月に米国で医療用として承認されました。^{[1] [2] [3]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^[4]

この薬は単一のモノクローナル抗体（mAb）で構成されており、1995年にコンゴ民主共和国のキクウィトで発生したエボラウイルス病の生存者から得られた不死化B細胞から最初に単離されました。[ 5 ]米国国立^衛生研究所と国防高等計画局の支援を受けた研究で、アンスビマブmAbの重鎖および軽鎖配列がCHO細胞株にクローン化され、最初の生産ロットはメドイミューンとの契約に基づきクックファミカdbaカタレントによって生産されました。^{[6] [7]}

アンスビマブは、エボラウイルス感染症の患者に静脈内注入されるモノクローナル抗体療法です。アンスビマブは中和抗体であり、^{[5]、細胞への感染に必要な}エボラウイルスの表面にあるタンパク質に結合します。具体的には、アンスビマブは、アンスビマブがない場合にはウイルスの細胞受容体タンパク質であるニーマンピックC1（NPC1）と相互作用するエボラウイルスエンベロープ糖タンパク質の領域に結合することで感染を中和します。^{[8] [9] [10]}アンスビマブによるこの「競合」により、エボラウイルスがNPC1に結合するのを防ぎ、標的細胞に感染するウイルスの能力を「中和」します。^[8]

抗体には、抗原結合フラグメント (Fab)領域と定常フラグメント (Fc)領域があります。抗体の Fab 領域がウイルス抗原に結合して感染をブロックすると、ウイルス感染の中和が起こります。抗体は、オプソニン作用、補体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、抗体依存性貪食などの抗体媒介性「エフェクター機能」を使用して、ウイルス粒子を直接「殺す」ことも、感染細胞を殺すこともできます。これらのエフェクター機能は抗体の Fc 領域に含まれていますが、抗原への Fab 領域の結合にも依存しています。エフェクター機能には、 血清中の 補体タンパク質または細胞膜上のFc 受容体の使用も必要です。アンスビマブは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害によって細胞を殺すことができることがわかっています。^[5]

アンスビマブは、エボラウイルス病の治療薬として評価されているモノクローナル抗体です。^[11]その発見は、米国立衛生研究所ワクチン研究センターのナンシー・サリバンの研究室とコンゴ民主共和国の国立生物医学研究所（INRB）のJJ・ムエンベ・タムフムの研究室が主導し、生物医学研究所（IRB）（ベリンツォーナ、スイス）および米国陸軍感染症医学研究所と共同で行われました。^{[5] [12]}アンスビマブは、約10年後にコンゴ民主共和国のキクウィトで発生した1995年のエボラウイルス病の生存者の血液から分離されました。^[5]

2018年に、アンスビマブの第1相臨床試験が、ジュリー・E・レジャーウッドが率いるワクチン研究センター臨床試験プログラム内でマーティン・ゴーディンスキーによって実施されました。^{[7] [6] [13]アンスビマブは}、2018年の北キブ州エボラ出血熱の流行時にも評価されています。^[14]

アンスビマブは死亡率を約70%から約34%に下げることにも成功している。2019年8月、コンゴ保健当局、世界保健機関、米国国立衛生研究所は、流行中に臨床試験を終了した後、死亡率がより高い他の治療法よりも、リジェネロン社が製造した同様のモノクローナル抗体治療薬であるアトルチビマブ/マフチビマブ/オデシビマブと並んでアンスビマブの使用を推進した。 ^{[15] [16]}

米国食品医薬品局（FDA）は、ザイールエボラウイルス感染症の参加者342人を対象とした臨床試験（試験1/ NCT NCT03719586）の証拠を主に根拠としてアンスビマブを承認した。^{[3]この試験には、}ザイールエボラウイルス感染症の新生児、小児、成人（妊婦を含む）が登録された。^[3]参加者全員がこの疾患の標準的な支持療法を受けた。^[3]標準治療に加えて、参加者はアンスビマブの単回投与または他の3種類の実験的治療（1つは対照群として）のいずれかを受けるように無作為に割り当てられる。^[3]参加者と医療提供者は、どの治療が行われるかを知っていました。^[3]この試験は、2018年8月に始まったアウトブレイク中にコンゴ民主共和国の4か所で実施されました。^[3]

2016年の論文では、アンスビマブがもともと米国立衛生研究所 ワクチン研究センターのナンシー・サリバン博士とコンゴ民主共和国の国立生物医学研究所（INRB）のJJ・ムエンベ・タムフム博士が主導した研究の一環として開発された経緯が説明されている。^{[5] [12]}この共同作業には、生物医学研究所と米国陸軍感染症医学研究所の研究者も参加した。^{[5] [12]} 1995年にコンゴ民主共和国のキクウィトで発生したエボラウイルス病 の生存者が、回復してから約10年後にこのプロジェクトに献血した。^[5]生存者の血液から分離されたメモリーB細胞が不死化され、培養され、エボラウイルスの糖タンパク質と反応するモノクローナル抗体を産生する能力が検査された。アンスビマブはこれらの培養物の1つから同定され、抗体の重鎖および軽鎖遺伝子配列が細胞から配列決定されました。^{[5]これらの配列はその後、}組み換えDNAプラスミドにクローニングされ、初期研究用の精製抗体タンパク質がHEK 293細胞由来の細胞で生成されました。^[5]

2016年の論文に記載されている実験では、アカゲザルがエボラウイルスに感染し、アンスビマブと同じ対象から分離された別の抗体であるmAb100の組み合わせで治療されました。動物が感染した1日後から、組み合わせの3つの投与が1日1回投与されました。対照動物は死亡しましたが、治療を受けた動物はすべて生き残りました。^[5]

2016年の論文に記載されている2番目の実験では、アカゲザルがエボラウイルスに感染し、アンスビマブのみで治療されました。動物が感染してから1日または5日後に、1日1回、アンスビマブを3回投与しました。対照動物は死亡し、治療を受けた動物はすべて生き残りました。^[5] 2018年のアンスビマブの第I相臨床試験結果の出版物で言及された未発表データによると、アンスビマブの1回の注入でアカゲザルが完全に保護され、人間の研究で使用された投与量の基礎となったことが報告されています。^{[7] [6]}

アンスビマブは、米国国立衛生研究所と国防高等計画局の支援を受けてワクチン研究センターによって開発されました。アンスビマブmAbの重鎖と軽鎖の配列はCHO細胞株にクローン化され、ヒトに使用するための抗体製品の大規模生産が可能になりました。^{[6] [7]}

2018年初頭、^[11]アンスビマブの安全性、忍容性、薬物動態の第1相臨床試験が、ジュリー・E・レジャーウッド博士が率いるワクチン研究センター臨床試験プログラム内でマーティン・ゴーディンスキー博士によって実施されました。^{[7] [6] [13]}この研究は米国のNIH臨床センターで行われ、30分かけて注入されたアンスビマブの単回投与をテストしました。この研究では、アンスビマブは安全で、副作用は最小限で、半減期は24日であることが示されました。^{[7] [6]}

リッジバック・バイオセラピューティクス社は2018年に国立衛生研究所-国立アレルギー感染症研究所からアンスビマブのライセンスを取得しました。^[17]アンスビマブは2019年5月と2020年3月に希少疾病用医薬品の指定を受けました。 ^{[18] [19] [20]}

2018年の赤道州でのエボラ出血熱の流行の際、コンゴ民主共和国（DRC）保健省はアンスビマブの要請を受けた。アンスビマブは世界保健機関MEURI倫理プロトコルおよびDRC倫理委員会により人道的使用が承認された。アンスビマブは他の治療薬とともに流行地に送られた。^{[21] [22] [13]}しかし、患者に治療薬が投与される前に流行は終息した。^[13]

赤道州での発生終息から約1か月後、コンゴ民主共和国のキブ州で明確な発生が確認されました（2018～20年キブ州エボラ出血熱の発生）。今回も、アンスビマブはWHOのMEURIとコンゴ民主共和国の倫理委員会による人道的使用の承認を受け、これらのプロトコルに基づいて多くの患者に投与されています。^{[13] 2018年11月、アンスビマブ、}アトルチビマブ/マフチビマブ/オデシビマブ（REGN-EB3）、およびレムデシビルをZMappと比較するPamoja Tulinde Maisha（PALM [together save lives]）オープンラベルランダム化臨床対照試験が複数の治療ユニットで開始されました。紛争地域での臨床試験の実施は困難であるにもかかわらず、研究者らは目標の725人に対して681人の患者を登録した。データ安全性モニタリング委員会（DSMB）による最初の499人の患者の中間解析では、アンスビマブとREGN-EB3が比較薬のZMappよりも優れていることがわかった。ZMapp群とレムデシビル群の患者の全死亡率は49%と53%であったのに対し、アンスビマブとREGN-EB3群では34%と29%であった。病気の症状が現れてから早期に到着した患者を見ると、生存率はアンスビマブで89%、REGN-EB3で94%であった。この研究はREGN-EB3とアンスビマブに違いがあるかどうかを判断するための検出力がなかったが、これら2つの治療法とZMappの生存率の差は有意であった。これにより、DSMBは研究を中止し、PALMの研究者らはレムデシビルとZMappの群を臨床試験から外した。治験に参加することを選択した今回のアウトブレイクの患者全員に、アンスビマブかREGN-EB3のいずれかが投与される予定である。^{[23] [24] [15] [14]}

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、ザイールエボラウイルス感染症の治療薬としてアトルチビマブ/マフチビマブ/オデシビマブ（インマゼブ、旧REGN-EB3）を承認した。^[25]

• ClinicalTrials.govの「エボラウイルス感染症患者の治療のための治験薬」の臨床試験番号NCT03719586