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ヘモゾインは、一部の吸血性寄生虫が血液を消化して生成する廃棄産物です。マラリア原虫 ( Plasmodium spp. )、ロドニウス、住血吸虫などのこれらの吸血性生物は、ヘモグロビンを消化して、ヘモグロビンの非タンパク質成分である遊離ヘムを大量に放出します。ヘムは、複素環式ポルフィリン環の中心に含まれる鉄原子からなる補欠分子族です。遊離ヘムは細胞に対して有毒であるため、寄生虫はこれをヘモゾインと呼ばれる不溶性の結晶形に変換します。マラリア原虫では、ヘモゾインはしばしばマラリア色素と呼ばれます。
ヘモゾインの形成はこれらの寄生虫の生存に不可欠であるため、薬剤開発の魅力的なターゲットであり、マラリア（マラリアのアキレス腱）の治療薬を見つける方法としてマラリア原虫で盛んに研究されています。クロロキンやメフロキンなど、現在使用されているいくつかの抗マラリア薬は、ヘモゾインの生体結晶化を阻害することでマラリア原虫を殺すと考えられています。
発見
黒褐色の色素は、 1847年にヨハン・ハインリヒ・メッケル[1]によって精神異常者の血液と脾臓で観察された。[2]しかし、この色素の存在がマラリア感染と関連づけられたのは1849年になってからだった。[3]当初、この色素は感染に対する反応として体内で生成されると考えられていたが、 1880年にシャルル・ルイ・アルフォンス・ラヴェランは、「マラリア色素」は赤血球内で増殖する寄生虫によって生成されることに気づいた。[4]色素とマラリア原虫との関連は、ロナルド・ロスによって、蚊の体内で発生するマラリア原虫のライフサイクルの段階を特定するために利用された。なぜなら、これらの形態の寄生虫は血液段階とは外見が異なっているが、それでも色素の痕跡が含まれているからである。[要出典]
その後、1891年にT. CarboneとWH Brown (1911)は、ヘモグロビンの分解と色素生成を関連付ける論文を発表し、マラリア色素をヘマチンの一種として記述し、広く信じられていたメラニンとの関連を否定した。ブラウンは、過マンガン酸カリウムですべてのメラニンが急速に漂白されるのに対し、この試薬ではマラリア色素は真の漂白反応の兆候をまったく示さないことを観察した。[5] [6]「ヘモゾイン」という名前は、ルイス・ウェステンラ・サンボンによって提案された。[7] 1930年代には、数人の著者がヘモゾインをαヘマチンの純粋な結晶形態であると特定し、その物質には結晶内にタンパク質が含まれていないことを示したが、[4]マラリア色素とαヘマチン結晶の溶解度の違いについては説明がなかった。[要出典]
形成
熱帯熱マラリア原虫は、赤血球内無性生殖周期中に宿主細胞ヘモグロビンの最大80%を消費する。[8] [9]ヘモグロビンの消化により、モノマーα-ヘマチン（フェリプロトポルフィリンIX）が放出される。この化合物は、酸化促進剤であり、活性酸素種の生成を触媒するため有毒である。酸化ストレスは、ヘム（フェロプロトポルフィリン）からヘマチン（フェリプロトポルフィリン）への変換中に生成されると考えられている。遊離ヘマチンは細胞膜に結合して破壊し、細胞構造を損傷して宿主赤血球の溶解を引き起こすこともできる。[10]この分子のユニークな反応性は、いくつかのin vitroおよびin vivo実験条件で実証されている。 [11]
そのため、マラリア原虫はヘマチンを解毒しますが、これはバイオクリスタライゼーションによって行われ、不溶性で化学的に不活性なβ-ヘマチン結晶（ヘモゾインと呼ばれる）に変換されます。[13] [14] [15]マラリア原虫では、食胞がヘモゾイン結晶で満たされます。ヘモゾイン結晶は約100～200ナノメートルの長さで、それぞれ約80,000個のヘム分子を含みます。[4]バイオクリスタライゼーションによる解毒は、ヘムオキシゲナーゼと呼ばれる酵素が過剰なヘムをビリベルジン、鉄、一酸化炭素に分解する哺乳類の解毒プロセスとは異なります。[16]
マラリア原虫におけるヘモゾインの生成についてはいくつかのメカニズムが提案されており、非常に議論の的となっている。膜脂質[17] [18] 、ヒスチジンを多く含むタンパク質[19]、あるいはこの2つの組み合わせ[20] がヘモゾインの生成を触媒すると提案されている。他の著者らはヘム解毒タンパク質について説明しており、これは脂質やヒスチジンを多く含むタンパク質よりも強力であると主張している。[12]多くのプロセスがヘモゾインの生成に寄与している可能性がある。[21] 他の吸血生物におけるヘモゾインの生成は、マラリア原虫ほどよく研究されていない。[22]しかし、マンソン住血吸虫に関する研究では、この寄生虫がヒトの血流中で増殖する間に大量のヘモゾインを生成することが明らかになっている。結晶の形状はマラリア原虫が生成するものとは異なるが、[23]色素の化学分析によりヘモゾインでできていることが判明した。[24] [25]同様に、サシガメRhodnius prolixusの腸内で吸血食物の消化中に形成される結晶も独特の形状をしているが、ヘモゾインでできている。[26] R. prolixusの中腸におけるHz形成は生理学的に関連する物理化学的条件下で起こり、脂質はヘムの生体結晶化において重要な役割を果たしている。 Hzへのヘムの自己触媒結晶化は非効率的なプロセスであることが明らかになっており、この変換はHz濃度が増加するにつれてさらに減少する。[27]
遊離ヘムの毒性作用から多種多様な吸血性生物を保護するために、他のいくつかのメカニズムが開発されている。蚊は吸血した血液を細胞外で消化し、ヘモゾインを生成しない。ヘムは中腸を覆い、腸細胞と血液塊を隔てるタンパク質と多糖類の層である囲食マトリックスに保持される。[28]
β-ヘマチンは低pHで自然に生成されるが、ヘモゾインの生成を測定するためのシンプルで信頼性の高い方法の開発は困難であった。これは、ヘモゾインの生成に関与する分子が依然として不明であることと、凝集または沈殿したヘムと本物のヘモゾインの違いを測定することが難しいことに一部起因している。[29]現在のアッセイは感度が高く正確であるが、複数の洗浄ステップを必要とするため時間がかかり、ハイスループットスクリーニングには適していない。[29]ただし、これらのアッセイを使用していくつかのスクリーニングが実行されている。[30]
構造
β-ヘマチン結晶はヘマチン分子の二量体から成り、これが水素結合によって結合してより大きな構造を形成する。これらの二量体では、鉄-酸素 配位結合が、一方のヘマチンの中心鉄を、隣接するヘマチンのカルボキシレート側鎖の酸素に結び付ける。これらの鉄 - 酸素の相互結合は非常に珍しく、他のポルフィリン二量体では観察されていない。β-ヘマチンは環状二量体または線状ポリマーのいずれかであり、[31]ヘモゾインではポリマー形態が発見されたことがなく、ヘモゾインがヘムポリメラーゼ酵素によって生成されるという広く信じられている考えを否定している。 [32]
ヘモゾイン結晶は明確な三斜晶系構造を持ち、弱い磁性を有する。反磁性の低スピンオキシヘモグロビンと常磁性ヘモゾインの相違を利用して分離することができる。[33] [34]また、ヘモゾイン結晶は光学二色性も示す。つまり、幅方向よりも長さ方向に光を強く吸収するため、マラリアの自動検出が可能となる。[35]ヘモゾインは、印加磁場の作用下で、ヘモゾイン濃度に特徴的な誘導光学二色性を引き起こす形で生成される。この誘導二色性（磁気円二色性）を正確に測定することで、マラリア感染レベルを判定することができる。[36]
阻害剤
ヘモゾイン形成はマラリア原虫の生存に必須であり、ヒト宿主には存在しないため、優れた薬剤ターゲットです。薬剤ターゲットのヘマチンは宿主由来であり、寄生虫の遺伝的制御の範囲外にあるため、薬剤耐性の発達がより困難になります。臨床的に使用される多くの薬剤は、食物胞におけるヘモゾイン形成を阻害することによって作用すると考えられています。[37]これにより、この区画で放出されたヘムの解毒が防止され、寄生虫が死滅します。[38]
このようなヘマチンの生体結晶化阻害剤として最もよく知られているのは、クロロキンやメフロキンなどのキノリン系薬剤である。これらの薬剤は遊離ヘムとヘモゾイン結晶の両方に結合し、[39]成長中の結晶に新しいヘム単位が追加されるのを阻害する。最も急速に成長する小さな面が、阻害剤が結合すると考えられている面である。[40] [41]
病態生理学における役割
ヘモゾインは再感染時に循環系に放出され、生体内および試験管内で宿主の食細胞によって貪食され、それらの細胞の重要な機能を変化させる。機能変化のほとんどは長期的な食細胞後効果であり、[42] [43]試験管内で示された赤血球生成阻害を含む。[44] [45] [46] 対照的に、ヒト単球による酸化バーストの強力で短期的な刺激も、nHZ の貪食中に発生することが示された。[47] ヘモゾイン鉄によって非酵素的に触媒される脂質過酸化が免疫細胞で説明された。[48] [49] ヒドロキシエイコサテトラエン酸 (HETE) および 4-ヒドロキシノネナール (4-HNE) などの脂質過酸化生成物は、免疫調節に機能的に関与している。[43] [46] [49] [50] [51] [52]
参照
参考文献
- ^ Janjua RM、Schultka R、Goebbel L、Pait TG、Shields CB (2010)。「ヨハン・フリードリヒ・メッケル（父）（1724-1774）の遺産：4世代にわたる解剖学者の系譜」。神経外科。66 （ 4 ）：758–770。doi ：10.1227/ 01.NEU.0000367997.45720.A6。PMID 20305497。S2CID 207143167 。
- ^ メッケル H (1847)。 「Ueber schwarzes Pigment in der Milz und dem Blute einer Geisteskranken」。精神医学の時代。IV : 198–226。
- ^ ヴィルヒョウ R (1849)。 「Zur pathologischen Physiologie des Bluts」。アーチパソルの解剖学 生理学的クリン医学。2 (3): 587–598。土井：10.1007/BF02114475。S2CID 40172296。
- ^ abc Sullivan DJ (2002年12月). 「マラリア色素形成とキノリン作用に関する理論」. Int J Parasitol . 32 (13): 1645–53. doi :10.1016/S0020-7519(02)00193-5. PMID 12435449.
- ^ カーボン T (1891)。 「マラリコ色素マラリコ」。GR アッカド メッド トリノ。39 : 901–906。
- ^ Brown WH (1911). 「マラリア色素（いわゆるメラニン）：その性質と生成モード」J Exp Med . 13 (2): 290–299. doi :10.1084/jem.13.2.290. PMC 2124860 . PMID 19867409.
- ^ Sinton JA、Ghosh BN (1934)。「マラリア色素（ヘモゾイン）の研究。第 1部。ヘモゾインに対する溶媒の作用の調査と溶液中に観察される分光学的外観」。インドマラリア調査記録。4 ：15-42。
- ^ Rosenthal PJ、Meshnick SR（1996年12月）。「マラリア原虫によるヘモグロビン分解と鉄の利用」Mol Biochem Parasitol . 83（2）：131–139. doi：10.1016/S0166-6851（96）02763-6. PMID 9027746。
- ^ Esposito A, Tiffert T, Mauritz JM, Schlachter S, Bannister LH, Kaminski CF, Lew VL (2008). Schnur JM (編). 「マラリア原虫感染赤血球におけるヘモグロビン濃度のFRETイメージング」. PLOS ONE . 3 (11): e3780. Bibcode :2008PLoSO...3.3780E. doi : 10.1371/journal.pone.0003780 . PMC 2582953. PMID 19023444 .
- ^ Fitch CD、Chevli R、 Kanjananggulpan P、Dutta P、Chevli K、 Chou AC (1983) 。「細胞内フェリプロトポルフィリンIXは溶解因子である」。Blood。62 ( 6 ): 1165–1168。doi : 10.1182/blood.V62.6.1165.1165。PMID 6640106。
- ^ Hebbel RP、Eaton JW (1989年4月)。「赤血球膜とヘムの相互作用の病理生物学」Semin Hematol . 26 (2): 136–149. PMID 2658089。
- ^ ab Jani D、Nagarkatti R、Beatty W、Angel R、Slebodnick C、Andersen J、Kumar S、Rathore D（2008年4月）。Kim K（編）。「HDP—マラリア原虫由来の新規ヘム解毒タンパク質」。PLOS Pathog。4 （4 ）： e1000053。doi ：10.1371 / journal.ppat.1000053。PMC 2291572。PMID 18437218。
- ^ Fitch CD、Kanjananggulpan P (1987年11月)。「マラリア色素中のフェリプロトポルフィリンIXの状態」。J Biol Chem . 262 (32): 15552–1555. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47761-7 . PMID 3119578。
- ^ Pagola S、Stephens PW、Bohle DS、Kosar AD、Madsen SK (2000 年 3 月)。「マラリア色素ベータヘマチンの構造」。Nature 404 ( 6775 ) : 307–310。Bibcode :2000Natur.404..307P。doi :10.1038/35005132。PMID 10749217。S2CID 4420567 。
- ^ Hempelmann E (2007). 「Plasmodium falciparum におけるヘモゾインの結晶化と結晶化阻害剤の抗マラリア活性」. Parasitol Research . 100 (4): 671–676. doi :10.1007/s00436-006-0313-x. PMID 17111179. S2CID 30446678. 2011-06-10 にオリジナルからアーカイブ。
- ^ Kikuchi G, Yoshida T, Noguchi M (2005年12月). 「ヘムオキシゲナーゼとヘムの分解」. Biochem Biophys Res Commun . 338 (1): 558–567. doi :10.1016/j.bbrc.2005.08.020. PMID 16115609.
- ^ Pisciotta JM、Sullivan D (2008 年 6 月)。「ヘモゾイン: 油と水」。Parasitol Int . 57 (2): 89–96. doi :10.1016/j.parint.2007.09.009. PMC 2442017 . PMID 18373972。
- ^ Huy NT、Shima Y、Maeda A、Men TT、Hirayama K、Hirace A、Miyazawa A、Kamei A (2013)。「リン脂質膜を介したヘモゾイン形成：物理的特性の影響とヘモゾイン周囲の膜の証拠」。PLOS ONE。8 （ 7）：e70025。Bibcode ： 2013PLoSO ... 870025H。doi：10.1371 / journal.pone.0070025。PMC 3720957。PMID 23894579。
- ^ Sullivan DJ 、 Gluzman IY、Goldberg DE (1996年1月)。「ヒスチジンに富むタンパク質によって媒介されるマラリア原虫のヘモゾイン形成」。サイエンス。271 ( 5246 ): 219–222。Bibcode : 1996Sci ...271..219S。doi :10.1126/science.271.5246.219。PMID 8539625。S2CID 3489880 。
- ^ Pandey AV、Babbarwal VK、Okoyeh JN、Joshi RM、Puri SK、Singh RL、Chauhan VS (2003 年 9 月)。「マラリアにおけるヘモゾイン形成: ヒスチジンに富むタンパク質と脂質が関与する 2 段階プロセス」。Biochem Biophys Res Commun。308 ( 4): 736–743。doi :10.1016/S0006-291X(03)01465-7。PMID 12927780 。
- ^ Chugh M、Sundararaman V、Kumar S、Reddy VS、Siddiqui WA、Stuart KD、Malhotra P (2013 年 4 月)。「タンパク質複合体が Plasmodium falciparum におけるヘモグロビンからヘモゾインへの形成を誘導する」。Proc Natl Acad Sci USA。110 ( 14 ): 5392–7。Bibcode :2013PNAS..110.5392C。doi : 10.1073 / pnas.1218412110。PMC 3619337。PMID 23471987。
- ^ Egan TJ (2008年2月). 「ヘモゾイン形成」. Mol Biochem Parasitol . 157 (2): 127–136. doi :10.1016/j.molbiopara.2007.11.005. PMID 18083247.
- ^ Moore GA、Homewood CA、Gilles HM (1975 年 9 月)。「Schistosoma mansoni と Plasmodium berghei の色素の比較」Ann Trop Med Parasitol . 69 (3): 373–374. doi :10.1080/00034983.1975.11687021. PMID 1098591。
- ^ オリベイラ MF、ダビラ JC、トーレス CR、オリベイラ PL、テンポーネ AJ、ルムヤネク FD、ブラガ CM、シルバ JR、ダンサ＝ペトレツキ M、オリベイラ MA、デ・ソウザ W、フェレイラ ST (2000 年 11 月)。 「マンソン住血吸虫のヘモゾイン」。モルバイオケムパラシトール。111 (1): 217–221。土居：10.1016/S0166-6851(00)00299-1。PMID 11087932。
- ^ コレア・ソアレス JB、メネゼス D、ヴァニエ＝サントス MA、フェレイラ＝ペレイラ A、アルメイダ GT、ヴェナンシオ TM、ヴェルジョフスキー＝アルメイダ S、ジシリ VK、クーター D、ハンター R、イーガン TJ、オリベイラ MF (2009)。ジョーンズ MK (編)。 「ヘモゾイン形成の阻害は、抗マラリア薬キノリンメタノールの殺住血吸虫作用の重要なメカニズムを表す」。PLOS Negl Trop Dis . 3 (7): e477。土井：10.1371/journal.pntd.0000477。PMC 2703804。PMID 19597543。
- ^ Oliveira MF, Kycia SW, Gomez A, Kosar AJ, Bohle DS, Hempelmann E, Menezes D, Vannier-Santos MA, Oliveira PL, Ferreira ST (2005). 「Schistosoma mansoni および Rhodnius prolixus が産生するヘモゾインの構造的および形態学的特徴」. FEBS Lett . 579 (27): 6010–6016. doi : 10.1016/j.febslet.2005.09.035 . PMID 16229843.
- ^ Stiebler R、Timm BL、Oliveira PL、Hearne GR、Egan TJ、Oliveira MF (2010)。「Rhodnius prolixus 中腸におけるペリミクロビラー膜によって促進されるヘモゾイン形成の物理化学的および生理学的要件について」。Insect Biochem Mol Biol . 40 (3): 284–292. doi :10.1016/j.ibmb.2009.12.013. PMID 20060043。
- ^ Pascoa V, Oliveira PL, Dansa-Petretski M, Silva JR, Alvarenga PH, Jacobs-Lorena M, Lemos FJ (2002 年 5 月). 「Aedes aegypti の栄養周囲マトリックスと血液消化中のヘムとの相互作用」. Insect Biochem Mol Biol . 32 (5): 517–523. doi :10.1016/S0965-1748(01)00130-8. PMID 11891128.
- ^ ab Dorn A、Vippagunta SR、Matile H、Bubendorf A、Vennerstrom JL、Ridley RG (1998 年 3 月)。「ヘマチン (ヘム) の重合を促進するいくつかの方法の比較と分析、および in vitro での開始の評価」。Biochem Pharmacol . 55 (6): 737–747. doi :10.1016/S0006-2952(97)00509-1. PMID 9586945。
- ^ Tekwani BL、Walker LA（2005 年2月）。「ヘモゾイン合成経路を標的とした新しい抗マラリア薬の発見：in vitroベータヘマチン形成アッセイの技術」。Comb Chem High Throughput Screen。8（1）：63–79。doi ： 10.2174 /1386207053328101。PMID 15720198 。
- ^ Lemberg R、Legge JW (1949)。「ヘマチン化合物と胆汁色素」。インターサイエンス、ニューヨーク。
- ^ Hempelmann E, Marques HM (1994年9月). 「Plasmodium falciparum由来のマラリア色素の分析」. J Pharmacol Toxicol Methods . 32 (1): 25–30. doi :10.1016/1056-8719(94)90013-2. PMID 7833503.
- ^ Paul F, Roath S, Melville D, Warhurst DC, Osisanya JO (1981). 「マラリア感染赤血球の全血からの分離：選択的高勾配磁気分離技術の使用」Lancet . 2 (8237): 70–71. doi :10.1016/S0140-6736(81)90414-1. PMID 6113443. S2CID 42076.
- ^ Kim CC、Wilson EB 、 Derisi JL (2010) 。 「マラリア原虫およびヘモゾインの磁気精製の改良法」(PDF)。Malar J。9 ( 1): 17。doi : 10.1186 / 1475-2875-9-17。PMC 2817699。PMID 20074366。
- ^ Mendelow BV, Lyons C, Nhlangothi P, Tana M, Munster M, Wypkema E, Liebowitz L, Marshall L, Scott S, Coetzer TL (1999). 「レーザー光の偏光解消によるマラリア自動検出」. Br J Haematol . 104 (3): 499–503. doi :10.1046/j.1365-2141.1999.01199.x. PMID 10086786. S2CID 26054638.[リンク切れ ]
- ^ Newman DM, Heptinstall J, Matelon RJ, Savage L, Wears ML, Beddow J, Cox M, Schallig HD, Mens P (2008). 「マラリアの生体内診断に向けた磁気光学的ルート：予備的結果と前臨床試験データ」(PDF) . Biophys J . 95 (2): 994–1000. Bibcode :2008BpJ....95..994N. doi :10.1529/biophysj.107.128140. PMC 2440472 . PMID 18390603. 2011-07-27 に オリジナル(PDF)からアーカイブ。2009-12-19に取得。
- ^ Ziegler J、Linck R、Wright DW (2001 年 2 月)。「ヘム凝集阻害剤: 必須のバイオミネラリゼーション プロセスを標的とする抗マラリア薬」。Curr Med Chem . 8 (2): 171–89. doi :10.2174/0929867013373840. PMID 11172673。
- ^ Coronado LM、Nadovich CT、Spadafora C (2014)。「マラリアヘモゾ イン：標的からツールへ」。Biochim Biophys Acta。1840 ( 6): 2032–2041。doi : 10.1016 /j.bbagen.2014.02.009。PMC 4049529。PMID 24556123。
- ^ Sullivan DJ、Gluzman IY、Russell DG 、 Goldberg DE (1996年10月)。「クロロキンの抗マラリア作用の分子メカニズムについて」。Proc Natl Acad Sci USA。93 ( 21): 11865–70。Bibcode : 1996PNAS ... 9311865S。doi : 10.1073/ pnas.93.21.11865。PMC 38150。PMID 8876229 。
- ^ de Villiers KA、Marques HM、Egan TJ (2008 年 8 月)。「ハロファントリンフェリプロトポルフィリン IX の結晶構造とアリールメタノール抗マラリア薬の作用機序」。J Inorg Biochem . 102 (8): 1660–1667. doi :10.1016/j.jinorgbio.2008.04.001. PMID 18508124。
- ^ Weissbuch I, Leiserowitz L (2008). 「マラリア、結晶性ヘモゾイン形成、抗マラリア薬の作用と設計の相互作用」Chem Rev. 108 ( 11): 4899–4914. doi :10.1021/cr078274t. PMID 19006402.
- ^ Arese P、 Schwarzer E (1997)。「マラリア色素（ヘモゾイン）：非常に活性な「不活性」物質」。Ann Trop Med Parasitol。91（5）：501–516。doi ：10.1080/00034989760879。PMID 9329987 。
- ^ ab Skorokhod OA、Alessio M、Mordmüller B、Arese P、Schwarzer E (2004)。「ヘモゾイン（マラリア色素）はヒト単球由来樹状細胞の分化と成熟を阻害する：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γを介した効果」。J Immunol . 173 (6): 4066–74. doi : 10.4049/jimmunol.173.6.4066 . PMID 15356156。
- ^ Giribaldi G, Ulliers D, Schwarzer E, Roberts I, Piacibello W, Arese P (2004). 「ヘモゾインおよび4-ヒドロキシノネナールによる赤血球生成阻害。マラリア性赤血球生成異常および貧血における役割の可能性」Haematologica . 89 (4): 492–493. PMID 15075084.
- ^ Casals-Pascual C、Kai O、Cheung JO、Williams S、Lowe B、Nyanoti M、Williams TN、Maitland K、Molyneux M、Newton CR、Peshu N、Watt SM、Roberts DJ (2006)。「マラリア貧血における赤血球生成の抑制は、in vitro および in vivo でのヘモゾインと関連している」。Blood。108 ( 8 ) : 2569–77。doi : 10.1182 / blood -2006-05-018697。PMID 16804108。
- ^ ab Skorokhod OA, Caione L, Marrocco T, Migliardi G, Barrera V, Arese P, Piacibello W, Schwarzer E (2010). 「マラリア貧血における赤血球生成の抑制：ヘモゾインおよびヘモゾイン生成4-ヒドロキシノネナールの役割」Blood . 116 (20): 4328–37. doi : 10.1182/blood-2010-03-272781 . PMID 20686121.
- ^ Barrera V, Skorokhod OA, Baci D, Gremo G, Arese P, Schwarzer E (2011). 「ヘモゾインに安定的に結合した宿主フィブリノーゲンはTLR-4およびCD11b/CD18インテグリンを介して単球を急速に活性化する：ヘモゾイン作用の新たなパラダイム」Blood . 117 (21): 5674–82. doi : 10.1182/blood-2010-10-312413 . PMID 21460246.
- ^ Schwarzer E, Müller O, Arese P, Siems WG, Grune T (1996). 「マラリア色素ヘモゾインを摂取したヒト単球における4-ヒドロキシノネナール濃度の上昇。ヘモゾイン毒性の可能性のある手がかり」。FEBS Lett . 388 (2–3): 119–22. doi : 10.1016/0014-5793(96)00523-6 . PMID 8690068. S2CID 23594376.
- ^ ab Schwarzer E、Arese P 、Skorokhod OA (2015)。「重症マラリア貧血およびマラリア免疫抑制の病因における脂質過酸化生成物4-ヒドロキシノネナールの役割」。Oxid Med Cell Longev。2015：638416。doi ： 10.1155/ 2015 / 638416。PMC 4417603。PMID 25969702。
- ^ Skorokhod O, Barrera V, Mandili G, Costanza F, Valente E, Ulliers D, Schwarzer E (2021). 「マラリア色素ヘモゾインは4-ヒドロキシノネナールによってGM-CSF受容体の発現と機能を損なう」.抗酸化物質. 10 (8): 1259. doi : 10.3390/antiox10081259 . PMC 8389202. PMID 34439507 .
- ^ Skorokhod OA、Barrera V、Heller R、Carta F、Turrini F、Arese P、Schwarzer E (2014)。「マラリア色素ヘモゾインは4-ヒドロキシノネナールを介して単球の走化性運動性と経内皮遊走を阻害する」。Free Radic Biol Med。75 : 210–221。doi : 10.1016 /j.freeradbiomed.2014.07.004。hdl : 2318 / 148326。PMID25017964。
- ^ Harding CL、Villarino NF、 Valente E、Schwarzer E、Schmidt NW (2020)。「マラリア原虫は、ヘモゾイン結合型生物活性分子を介して、全身感染に対する抗菌性自然免疫を損なう」。 細胞感染微生物学の最前線。10 (2235–2988): 328。doi : 10.3389/ fcimb.2020.00328。PMC 7344233。PMID 32714882。