非メバロン酸経路

非メバロン酸経路は、メバロン酸非依存経路や2- C -メチル- D -エリスリトール 4-リン酸/1-デオキシ- D -キシルロース 5-リン酸（MEP/DOXP）経路とも呼ばれ、イソプレノイドの前駆体であるイソペンテニルピロリン酸（IPP）とジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）の生合成のための代替代謝経路です。^{[1] [2] [3]}現在、この経路の推奨される名前はMEP経路です。これは、 MEPがIPPへの経路で最初にコミットされる代謝物であるためです。

メバロン酸経路（MVA経路またはHMG-CoA還元酵素経路）とMEP経路は、イソプレノイド前駆体であるIPPとDMAPPの生合成のための代謝経路です。植物はMVA経路とMEP経路の両方を使用しますが、ほとんどの生物はイソプレノイド前駆体の生合成にどちらか一方の経路のみを使用します。植物細胞では、MEP経路によるIPP/DMAPP生合成はプラスチド細胞小器官で行われ、MVA経路による生合成は細胞質で行われます。^[4]ほとんどのグラム陰性細菌、光合成シアノバクテリア、緑藻はMEP経路のみを使用します。^{[5] MEP経路を使用する細菌には、}結核菌などの重要な病原体が含まれます。^[6]

IPPとDMAPPは、タンパク質のプレニル化、細胞膜の維持、ホルモンの合成、タンパク質の固定、N-グリコシル化など、生命の3つのドメインすべてにおける多様なプロセスで使用されるイソプレノイド（テルペノイド）分子の生合成の前駆体として機能します。 ^[要出典]光合成生物では、MEP由来の前駆体は、カロテノイドやクロロフィルのフィトール鎖、集光性色素などの光合成色素の生合成に使用されます。^[5]

大腸菌などの細菌は、 MEP経路とMVA経路の両方の生合成遺伝子を共発現するように改変されている。^{[7] MEP経路とMVA経路間の代謝フラックスの分布は、 13C-}グルコース同位体を用いて研究することができる。^[8]

MEP経路の反応は以下の通りであり、主にアイゼンライヒと共同研究者らによるものであるが、太字のラベルは上記の表と表を結び付けるための追加のローカル略語である。^{[10] [9]}

この経路の最初の酵素である Dxs は、生成物である IPP と DMAPP によってフィードバック阻害されます。Dxs はホモ二量体として活性であり、酵素阻害の正確なメカニズムは、この分野で議論されてきました。IPP/DMAPP は補因子TPP と競合しているという説があります。^{[11]最近の研究では、IPP/DMAPP が}酵素の活性部位とは異なるモノマー相互作用部位との相互作用を介して、酵素のモノマー化とそれに続く分解を引き起こすことが示唆されています。^[12]

DXPレダクトイソメラーゼ（別名：DXR、DOXPレダクトイソメラーゼ、IspC、MEPシンターゼ）は、MEP経路の重要な酵素です。これは天然物である ホスミドマイシンによって阻害される可能性があり、抗菌薬や抗マラリア薬の候補開発の出発点として研究されています。^{[13] [14] [15]}

中間体HMB-PPは、末梢血中の主要なγδT細胞集団であり、「微生物病原体に対する免疫反応において重要な役割を果たす」細胞であるヒトVγ9/Vδ2T細胞の天然活性化因子である。 ^[16]

• IspH阻害剤：非メバロン酸代謝経路はほとんどの細菌にとって必須だが、ヒトには存在しないため、抗生物質開発の理想的なターゲットとなっている。メチル-D-エリスリトールリン酸（MEP）または非メバロン酸経路と呼ばれるこの経路は、イソプレノイドの生合成を担っている。イソプレノイドはほとんどの病原細菌の細胞生存に必要な分子であり、通常は抗菌薬耐性細菌のほとんどに役立つ。^[17]

MEP経路は広範囲に研究され、実験室研究および応用に一般的に使用される微生物種である大腸菌によって改変され ています。[ ^18] MEP経路の産物であるIPPとDMAPPは、製薬および化学産業での応用に高い価値を持つテルペノイドの異種生産のための基質として使用できます。異なる生物からの異種遺伝子の発現により、リモネン、ビサボレン、イソプレンなどのテルペノイドの生産をさまざまな微生物シャーシで達成できます。^{[19] [20] [21] [22]}経路のさまざまな生合成遺伝子を過剰発現させる研究では、MEP経路の最初のステップと最後のステップを触媒するDxsとIdiの発現により、MEP由来のテルペノイドの収量が大幅に増加することが明らかになりました。^{[19] [22]}経路の最初の酵素であるDxsは、経路に入る炭素のフラックスのボトルネックになります。 IPPとDMAPPを相互に変換するIDIは、遺伝子操作された株に異種炭素シンクを導入する際に必要なそれぞれの基質を提供するために重要であると思われます。MEP経路に関する代謝工学研究の多くは、大気中の二酸化炭素をテルペノイドを含む様々な炭素含有代謝物に同化できる光独立栄養微生物であるシアノバクテリアで行われてきました。 ^{[20] [19] [21]}したがって、バイオテクノロジーにとって、シアノバクテリアは高価値化合物の持続的な生産のための魅力的なプラットフォームです。