妊娠関連マラリア

妊娠関連マラリア（PAM）または胎盤マラリアは、妊娠中にマラリアを発症した状態であり、妊婦と胎児の両方に生命を脅かすものです。 [ ^{1] PAMは、一般的には}熱帯熱マラリア原虫感染の結果として妊婦がマラリアに罹患した場合に発生し、妊娠しているため、胎盤マラリアなどの関連合併症のリスクが高くなります。 ^{[1] [2] [3] [4]胎盤マラリアは胎児の}胎盤を介した重要な物質の伝達を妨げ、死産、流産、危険な低出生体重につながる可能性があります。^{[5] [6] [7]}

マラリアの予防と治療は、マラリアの影響を受ける熱帯および亜熱帯地域での出生前ケアの重要な要素であり、国際的に大きな注目を集めています。^{[8] [9]}

マラリアの症状には、倦怠感、頭痛、疲労、発熱、筋肉痛、腹痛、吐き気、嘔吐などがある。重症化すると、発作や昏睡に至ることもある。^[10] PAMに感染​​した女性でマラリアに対する自然抵抗力を持つ人^[1]は、マラリアの症状が正常、軽度、または全く出ないことがあり、そのため適切な医療を受けないことが多い。^{[11] [12]}

マラリアは、熱帯熱マラリア原虫に感染した蚊に刺されたときに感染します。蚊はスポロゾイトとして血流に入ります。その後 7 ～ 30 日間で、スポロゾイトは肝臓で メロゾイトに変化し、再び血流に入り、赤血球に感染します。

妊婦と胎児は、妊娠の合併症と胎盤周囲の赤血球の凝集により、マラリア感染にかかりやすい。 ^{[13]感染した赤血球は、} P. falciparum赤血球膜タンパク質1 （PfEMP1）のVAR2CSA変異体を発現し、胎盤プロテオグリカン上のコンドロイチン硫酸A（CSA）に結合して胎盤の絨毛間腔に蓄積し、栄養の流れを妨げて炎症を引き起こす。^{[1] [14]}

女性は抗体がないため、妊娠初期に最も感染しやすい。^[15]ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した人も、妊娠中に胎盤内の寄生虫負荷が増加するため、感染および関連症状のリスクが高くなります。^[16]

熱帯熱マラリア原虫（ Plasmodium falciparum）は、寄生虫に感染した赤血球（IE）の表面にタンパク質を発現し、胎盤絨毛間腔にある異常に硫酸化の低いコンドロイチン硫酸A（CSA）に結合しやすくする。^{[17] [18]}このプロセスにより、寄生虫は脾臓で濾過され、血流から除去されて殺されることを回避している。^{[19] [20]} CSA結合についてin vitroで選択された場合、熱帯熱マラリア原虫で発現が上昇した唯一の遺伝子はvar2csa遺伝子であった。^[21] var2csa遺伝子が破壊された寄生虫クローンは、IEの結合をブロックすることでCSAへの付着能力を失った。^{[18] [22]}そのタンパク質であるVAR2CSA（変異表面抗原2-CSA）は、熱帯マラリア原虫赤血球膜タンパク質1（PfEMP1）ファミリーに属し、6つのダフィー結合様（DBL）ドメインを含む。CSAへの結合を媒介する領域は定義されていないが、組換え単一ドメインで試験した場合、DBL2、DBL3、およびDBL6がCSA結合に対して最も高い親和性を示した。^{[18] [23]}

ユニークなvar遺伝子（PFL0030cまたはvar2csa）は、この特定のPfEMP1をコードしており、varファミリーの他の遺伝子とは異なる制御を受けています。^[24]また、転写産物は子供、男性、非妊娠女性にも存在しますが、妊娠女性ではタンパク質としてのみ発現しています。^[25]この遺伝子にはユニークな制御領域があり、 VAR2CSAタンパク質をコードするORFの上流に位置するuORFです。PTEF（Plasmodium falciparum translation-enhancing factorにちなんで名付けられた）というタンパク質の発現は、翻訳機構がuORFを克服してVAR2CSAタンパク質を生成するために必要であると説明されていますが、^[26]その背後にあるメカニズムはまだ解明されていません。

一般的に、PAM の女性は早産や低出生体重児の可能性が高い。^[27]マラリア免疫の可能性を検討すると、いくつかの研究では、「P. falciparum」抗体（具体的には CSA 接着阻害抗体または IgG 抗体）の存在が、妊娠関連マラリアに罹患した女性の乳児の低出生体重児の可能性を低下させる可能性があることが示されているが、これらの知見は妊娠中のマラリア免疫と特に相関するものではない。^{[28]しかし、妊娠中の多くの}P. falciparum抗体と母体および出産の結果との関係は依然として変動している。^[要出典]

PAMの母親から生まれた乳児の出生体重が低いのは、胎盤感染のほか、マラリア原虫が感染した赤血球を介して母親から乳児に垂直感染する可能性があるため、貧血や栄養失調などの合併症が原因である可能性がある。^[29]平均出生体重を下回る体重で生まれた子どもは、死亡リスクの上昇など、他の健康問題のリスクがある。^[29]

妊娠関連マラリアの副作用として貧血は大きな懸念事項であり、母親の命を脅かす可能性がある。^[29]貧血の原因は、栄養や遺伝などの他の要因によって複雑化していることが多い。いくつかの研究では、鉄分補給が母体の貧血に効果があると示唆されているが、PAMの母親により良い推奨を行うには、マラリア流行地域でのさらなる研究が必要である。^{[30] [更新が必要]}

ある系統的レビューでは、PAMの女性の子供は臨床マラリアや熱帯マラリア原虫症にかかる可能性も高いことが示されていますが、その理由は不明です。^[31]

マラリアが流行すると、一部の地域では母体死亡がマラリアの最大の合併症の一つとなります。さらに、その原因は貧血など他のマラリア合併症と重なります。

妊娠関連マラリアの予防は、感受性のある集団に対して妊娠前または妊娠中に投与する様々な抗マラリア薬の使用によって行うことができる。^[32]使用される抗マラリア薬には、妊娠中に使用しても安全なクロロキン、メフロキン、スルファドキシン/ピリメタミンなどがある。 ^{[32] [33]}マラリアリスクが中程度または高い地域では、予防策として殺虫剤処理済み蚊帳（ITN）と妊娠中の間欠的予防治療（IPTp）がある。^{[34] [35]} ITNは2層の防御として機能する。1つは物理的な蚊帳からの防御であり、もう1つは殺虫剤の化学的性質と影響からの防御である。^[36] IPTpは感染によって示される潜在的な免疫応答を変える役割を果たすため、世界保健機関は妊娠中期のできるだけ早くIPTpを開始することを推奨している。^[34]これらの治療はスルファドキシン/ピリメタミンの投与によるもので、1か月間隔をあけて出産前診察のたびに投与されます。^[37]スルファドキシン/ピリメタミンを他の抗マラリア薬と併用することの懸念の1つは、熱帯熱マラリア原虫が耐性を獲得することです。抗マラリア薬スルファドキシン/ピリメタミンに対する耐性率が高い地域では、HIVに感染していない女性の母体寄生虫血症を減らすには、この薬の2回投与が有効ですが、HIV陽性女性の母体寄生虫血症を減らすには、より多くの投与が必要です。^[38]

PAMの非薬理学的治療は、 Artemisia annua植物を薬草として利用することです。この考え方は、 A. annuaがPAMの一般的な薬理学的治療であるアルテミシニン併用療法（ACT）の植物源として機能するという事実に基づいています。しかし、WHOは現在、植物の収穫と調製に関する標準化ガイドラインがないため、 A. annuaの使用を支持していません。また、その臨床的安全性と有効性はまだ証明されていません。^[39]

PAM の治療は、母親の現在の妊娠段階（妊娠三半期）と病気の伝染の原因となる種に大きく依存します。^{[引用が必要]}

熱帯熱マラリア原虫による感染症の場合、WHOは妊娠初期にキニーネとクリンダマイシンを7日間併用する治療を推奨している。妊娠中期と後期には、ACTに関するWHOの推奨事項は妊娠していない人に対するものと同じである。^{[40] [41]}

マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫を含む他の種による感染症については、WHOは妊娠初期にクロロキンまたはキニーネを推奨している。キニーネはクロロキン耐性が検出された場合の代替薬として使用される。妊娠中期および後期には、WHOはACTまたはクロロキンのいずれかを推奨している。クロロキン耐性が検出された場合は、ACTが治療の選択肢となる。^{[40] [41]}米国疾病予防管理センター（CDC）もWHOと同様の推奨を行っている。^[42]

世界では、毎年1億2500万人以上の妊婦がPAMに感染​​するリスクがあると推定されています。^[43]妊娠関連マラリアは、主に低出生体重が原因で、毎年約10万人の乳児の死亡を引き起こしています。^[11]

マラリアは、病気の伝染（蚊を介した伝染）の性質と寄生虫のライフサイクルのため、熱帯や亜熱帯地域などの暖かく湿度の高い気候で蔓延しています。^[44]前年と同様、マラリアの発生率は一般的にアフリカ地域、特に世界保健機関（WHO）の定義によるサハラ以南のアフリカで最も高くなっていますが、2010年から2018年にかけては減少しています。^[29]特に、2018年には、中央アフリカと西アフリカでマラリア感染した妊婦の数は、これらの地域の全妊婦の約35％に達しました。^[29]マラリア症例数でアフリカに次ぐ地域は東南アジアと地中海地域ですが、アフリカの症例数が圧倒的に多いことに注意することが重要です。これらの地域は、世界のマラリア発生率の90％以上を占めています。^[29]

妊娠の領域では、個人の免疫と地域による感染レベルが、マラリア合併症の発現に重要な役割を果たしている。^[29]例えば、感染レベルが高い地域では、免疫の発生率も高い。そのため、妊婦では、通常、ファルシパラム熱帯マラリア原虫による感染は無症状である。 ^{[29]しかし、}ファルシパラム熱帯マラリア原虫は母体貧血と関連しているため、その存在が完全に良性であると結論付けるのは安全ではない。 ^[29]特に、このような状況では、初産の女性はファルシパラム熱帯マラリア原虫に起因する合併症のリスクが最も高い。^[45]ファルシパラム熱帯マラリア原虫と同様に、主にアジアと南米で発見される別のマラリア病原体である三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）も、母体貧血や低出生体重と関連している。^{[29] [46]}逆に、感染率の低い地域に住む女性は、妊娠回数にかかわらず、マラリアによる悪影響が出るリスクが非常に高い。^[45]

各VAR2CSAドメインはCSAに対して潜在的な親和性を持っていますが、免疫系に露出されていない大きな領域があり、四次構造の中に埋もれているように見えます。^{[20] [47]}データによると、これらのドメインは相互作用し、胎盤で見つかった低硫酸化CSAに特異的な結合部位を形成しています。^{[20] [48] [49]}これらのドメインの1つに 抗体が結合すると、寄生性IEが胎盤に付着するのを防ぐことができます。

_{さらに、研究では、女性は最初の妊娠中に曝露した後、VSA PAM}としても知られるVAR2CSAドメインを抗体が認識することでPAMに対する免疫を獲得することが示されています。この研究では、おそらくVAR2SCAを標的とするIgG抗体の循環レベルを測定することで、その後の妊娠でPAMに対する防御力が徐々に高まることが実証されました。したがって、VAR2CSAドメインなどのPfEMP1タンパク質は、ワクチンの標的候補として魅力的である可能性があります。^[50]

妊娠関連マラリアに関する追加の遺伝子検査が現在研究されており、これには、赤血球が食物や薬剤などによって早期に破壊されるのを防ぐ役割を担う酵素であるグルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）を調べることが含まれます^{。[51] [52]}この酵素の遺伝子はX染色体上にあるため、特に女性はG6PD機能が正常、中間（臨床検査では正常と表示されることが多い）、欠損している可能性があります。^{[51]この遺伝子は、}プリマキンやタフェノキンなどの特定の抗マラリア薬が使用できるかどうかを判断する上で重要です。これらの抗マラリア薬は、G6PD欠乏症の女性では赤血球溶血（溶血）を引き起こす可能性が高く、マラリア感染による貧血を悪化させるためです。^[52]これらの薬剤は、妊娠関連マラリアの治療のために出産後に使用される可能性が高いが、このタイプの遺伝子検査は、赤血球破壊を起こしやすい女性の貧血の誘発を防ぐのに役立つ可能性がある。

PAMVACと呼ばれる妊娠関連マラリアの一種を予防するワクチンが現在臨床試験中です。PAMVACはVAR2CSAドメインの組み換え型に基づいており、マラリア未経験のボランティアに注射した場合、忍容性が高く、VAR2CSAに対する抗体の産生を誘導することにも成功しています。^[53] このワクチンはマラリアに罹患していない参加者に注射されましたが、この研究により、対象集団であるPAMの女性に投与する前にワクチンの安全性に関する知見が得られました。^{[53] [54]}

妊娠関連マラリアに対する2番目のワクチン候補であるPRIMVACも現在、健康な成人女性を対象に3回接種の臨床試験が行われている。このワクチンは、胎盤中のCSAに結合できるVAR2CSAのDBL1x-2xドメインに基づいている。前臨床研究では、ラットに注入されたPRIMVACは、感染した赤血球上にVAR2CSAに対する抗体を生成し、CSAへの結合を減少させた。このワクチンはラットで顕著な副作用もなく忍容性が高いことも示された。^[55]

Scholia には妊娠関連マラリア (Q7239883) のプロファイルがあります。