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 ボールとスティックモデルによるジクロフェナクの構造 | |
| 臨床データ | |
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| 発音 | / d aɪ ˈ k l oʊ f ə n æ k / [1]または/ d ɪ k l ɒ ˈ f ɛ n æ k / [2] |
| 商号 | ボルタレン、その他[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a689002 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、直腸、筋肉内、静脈内、局所、眼科 |
| 薬物クラス | 非ステロイド性抗炎症薬 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 99%以上 |
| 代謝 | 肝臓、酸化的、主にCYP2C9によるが、CYP2C8、CYP3A4によるものもあり、グルクロン酸抱合（UGT2B7）および硫酸化による共役も行う。[11]活性代謝物は存在しない。 |
| 作用発現 | 4時間以内（ゲル）、30分以内（非ゲル）[9] |
| 消失半減期 | 1.2～2時間（薬剤の35%が腸肝再循環に入る） |
| 排泄 | 胆汁35% 、尿65% [10] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.035.755 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 14 H 11 Cl 2 N O 2 |
| モル質量 | 296.15 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ジクロフェナクは、ボルタレンなどのブランド名で販売されており、痛風などの炎症性疾患や痛みの治療に使用される非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）です。 [ 6] [9]経口摂取（口から飲み込む）、坐薬として直腸に挿入、筋肉内注射、静脈内注射、局所皮膚塗布、点眼薬として使用できます。[9] [12] [13]痛みの改善は最大8時間持続します。[9]また、胃を保護するために、固定用量のジクロフェナク/ミソプロストール配合剤（アルトロテック）としても利用できます。 [14] [15]
一般的な副作用には、腹痛、消化管出血、吐き気、めまい、頭痛、腫れなどがあります。[9]重篤な副作用には、心臓病、脳卒中、腎臓障害、胃潰瘍などがあります。[15] [9]妊娠後期の使用は推奨されません。[9]授乳中も安全である可能性が高いです。[15]ジクロフェナクは、このクラスの他の薬と同様に、プロスタグランジンの産生を減らすことで効果を発揮すると考えられています。[16]
2022年には、米国で処方される薬の中で51番目に多く、 処方箋の数は1,200万件を超えました。[17] [18]ジクロフェナクは、酸として、またはジクロフェナクナトリウムまたはカリウムの2つの塩として入手可能です。[15]
医療用途
ジクロフェナクは、関節炎、月経困難症、リウマチ性疾患およびその他の炎症性疾患に関連する疼痛、[9]、腎臓結石および胆石の治療 に使用されます。追加の適応症は、急性片頭痛の治療です。[7]ジクロフェナクは、特に炎症も存在する場合の、軽度から中等度の術後または外傷後疼痛の治療に使用されます。
ジクロフェナク点眼薬は、白内障摘出術を受けた人の術後炎症の治療、および角膜屈折矯正手術を受けた人の一時的な痛みや光恐怖症の緩和に適応があります。[19]
ジクロフェナクは局所用としても利用可能で、変形性関節症には有効ですが、その他の長期の筋骨格痛には効果がありません。[20]ジクロフェナクは、日光角化症や、軽い捻挫や打撲による急性疼痛にも効果がある可能性があります。[21]
多くの国では、眼の前部の急性および慢性の非細菌性炎症（術後など）の治療に点眼薬が販売されています。[22]点眼薬は外傷性角膜剥離の痛みの管理にも使用されています。[23]
ジクロフェナクは、特に炎症がある場合に、癌に伴う慢性疼痛の治療によく使用されます。 [24]
禁忌
ジクロフェナクは、妊婦、胃潰瘍や十二指腸潰瘍、消化管出血のある人、冠動脈バイパス手術を受ける人には禁忌です。[9] [25] [26]
副作用
ジクロフェナクの摂取は、コキシブ、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセンを含む研究において、血管および冠動脈リスクの有意な増加と関連していることが報告されている。[27]上部消化管合併症も報告されている。[27] 主要な心血管有害事象は、ジクロフェナクによって約3分の1増加したが、これは主に主要な冠動脈イベントの増加によるものである。[27]プラセボと比較して、1年間ジクロフェナクを投与された1000人の患者のうち、3人多くが主要な血管イベントを経験し、そのうち1人は致命的であった。[27]血管死はジクロフェナクによって有意に増加する。[27]
2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべての非ステロイド性抗炎症薬の処方箋ラベルを更新し、羊水量減少につながる胎児の腎臓障害のリスクについて説明することを義務付けました。 [28] [29]
心臓
2013年の研究では、ジクロフェナクによって主要な血管イベントが約3分の1増加し、主な原因は主要な冠動脈イベントの増加であることが分かりました。[27]プラセボと比較して、1年間ジクロフェナクを投与された1000人のうち、3人多く主要な血管イベントが発生し、そのうち1人は死亡しました。[27]血管死はジクロフェナクによって増加しました（1.65）。[27]
2004年に選択的COX-2阻害剤 ロフェコキシブによる心臓発作のリスク増加が確認されて以来、ジクロフェナクを含む非ステロイド性抗炎症薬グループの他のすべてのメンバーに注目が集まっている。研究結果はまちまちで、2006年4月までの論文と報告のメタ分析では、非使用者と比較して心臓病の相対的な増加率が1.63であると示唆されている。[30]英国心臓財団の医療ディレクターであるピーター・ワイスバーグ教授は、「しかし、リスクの増加はわずかであり、慢性の衰弱性疼痛を抱える多くの患者は、症状を緩和するためにこの小さなリスクを負う価値があると感じる可能性が高い」と述べた。アスピリンだけが心臓病のリスクを増加させないことが判明したが、これはジクロフェナクよりも胃潰瘍の発生率が高いことが知られている。2015年1月現在、MHRAは心血管系の有害事象のリスクがあるため、ジクロフェナクを処方箋が必要な医薬品（POM）に再分類すると発表した。[31]
その後、デンマークで非ステロイド性抗炎症薬（コキシブ）を使用している74,838人を対象にした大規模な調査では、ジクロフェナクの使用による心血管疾患のリスクは増加しなかった。[32]デンマークでさまざまな非ステロイド性抗炎症薬（コキシブ）を使用している1,028,437人を対象とした非常に大規模な調査では、「非選択的NSAIDジクロフェナクと選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤ロフェコキシブの使用は、心血管疾患による死亡リスクの増加（それぞれオッズ比1.91、95%信頼区間1.62～2.42、オッズ比1.66、95%信頼区間1.06～2.59）と関連しており、用量依存的にリスクが増加した」ことが判明した。[33]
ジクロフェナクはCOX-2選択性においてセレコキシブと類似している。[34] [矛盾]
胃腸
肝臓
- 肝臓障害はまれにしか起こらず、通常は回復可能です。肝炎はまれに、何の警告症状もなく起こり、致命的となる場合があります。変形性関節症の患者は、関節リウマチの患者よりも症状のある肝疾患を発症する頻度が高くなります。ジクロフェナクは、痛みや発熱の短期治療に使用した場合、他の非ステロイド性抗炎症薬よりも肝毒性が高いとは確認されていません。[医学的引用が必要]
- 2009年12月現在[アップデート]、エンド社、ノバルティス社、米国FDAは、ジクロフェナクナトリウムを含むすべての製品による治療中に肝機能検査値が上昇する可能性があることについて、新たな警告と注意事項を追加するよう医療従事者に通知した。[35]
- 薬剤誘発性肝毒性の症例は最初の 1 か月に報告されていますが、ジクロフェナクによる治療中はいつでも発生する可能性があります。市販後調査では、肝壊死、黄疸、黄疸を伴うまたは伴わない劇症肝炎、肝不全などの重篤な肝反応の症例が報告されています。これらの報告された症例の中には、死亡または肝移植に至ったものもあります。[医学的引用が必要]
腎臓
- 非ステロイド性抗炎症薬は、感受性のある人や動物種では「腎臓プロスタグランジンの合成減少による腎臓への悪影響を伴う」[36]。また、副作用に対する耐性が加齢とともに低下した場合、感受性のない人でも長期使用中に副作用が生じる可能性がある。しかし、この副作用は、COX-2選択的阻害剤を使用するだけでは回避できない。なぜなら、「COXの両アイソフォーム、COX-1とCOX-2は腎臓で発現している...」
メンタルヘルス
- 精神衛生上の副作用が報告されています。これらの症状はまれですが、潜在的な副作用として含められるほどの数が存在します。これには、うつ病、不安、イライラ、悪夢、精神病反応などが含まれます。[37]
薬理学
他の非ステロイド性抗炎症薬と同様に、その抗炎症、解熱、鎮痛作用の主なメカニズムは、 COX阻害によるプロスタグランジン合成の阻害であると考えられています。
プロスタグランジン合成阻害の主な標的は、一時的に発現するプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2（PGES-2）であると思われます。これはシクロキシゲナーゼ-2（COX-2）としても知られています。つまり、ジクロフェナクはCOX-2に対して部分的に選択的です。報告されているCOX-2に対する選択性は、情報源に応じて1.5から30まで異なります。[38] [39] [40] [41]
この薬は細菌のDNA合成を阻害することで細菌静止作用を持つ可能性がある。[42]
ジクロフェナクは脂溶性が比較的高いため、血液脳関門を通過して脳内に進入できる数少ない非ステロイド性抗炎症薬の一つとなっている。[43]体の他の部分と同様に、COX-2の阻害を介して脳内で効果を発揮すると考えられている。[43]さらに、脊髄内にも影響を及ぼす可能性がある。[44]
ジクロフェナクは、他の面でも非ステロイド性抗炎症薬の中でユニークな存在である可能性がある。いくつかの証拠は、ジクロフェナクがリポキシゲナーゼ経路を阻害し、[45] [46]ロイコトリエン（炎症誘発性オータコイド）の形成を減らすことを示唆している。また、ジクロフェナクはホスホリパーゼA2を阻害する可能性があり、これがジクロフェナクの作用機序に関連している可能性がある。これらの追加作用がその高い効力を説明している可能性があり、ジクロフェナクは幅広い観点から見て最も強力なNSAIDである。[47]
非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼの2つのサブタイプであるCOX-1とCOX-2の選択的阻害において、それぞれ顕著な違いがある。[48]薬剤開発者は、特に非ステロイド性抗炎症薬の胃腸副作用を最小限に抑える方法として、選択的COX-2阻害に焦点を当ててきた。実際には、一部のCOX-2阻害剤の副作用の使用は、心臓発作による不法死亡を主張する膨大な数の訴訟につながっているが、ジクロフェナクなどの他のCOX選択性の非ステロイド性抗炎症薬は、ほとんどの国民に忍容性が高い。[要出典]
COX 阻害以外にも、ジクロフェナクの鎮痛作用に寄与する可能性のある他のいくつかの分子標的が最近特定されました。これには以下が含まれます。
- 電位依存性ナトリウムチャネルの遮断（チャネルが活性化した後、ジクロフェナクはチャネルの再活性化を阻害する。これは位相抑制としても知られる）[49] [50]
- 酸感知イオンチャネル（ASIC）の阻害[51]
- KCNQおよびBKカリウムチャネルの正のアロステリック調節（ジクロフェナクはこれらのチャネルを開き、細胞膜の過分極を引き起こす）[52] [50]
1回投与の作用持続時間（すなわち鎮痛持続時間）は、 薬剤の半減期1.2～2時間よりも長く（6～8時間）なっています。これは、滑液中に11時間以上持続することが一因である可能性があります。[53]
歴史
ジクロフェナクは1973年にアルフレッド・ザルマンとルドルフ・フィスターによって初めて合成されました。[ 54] [55]「ジクロフェナク」という名前は、その化学名である2-(2,6-ジクロラニリノ)フェニル酢酸に由来しています。 1978年にドイツでチバガイギー（現ノバルティス）によって特許を取得しました。[56] [57]米国では1988年に医療用として使用されるようになりました。[9] グラクソ・スミスクラインが2015年に権利を購入しました。[54]ジェネリック医薬品として入手可能です。[9]
社会と文化
処方とブランド名
ジクロフェナク製剤は世界中で様々なブランド名で販売されています。[1]
ボルタレンとボルタロールにはジクロフェナクのナトリウム塩が含まれています。英国では、ボルタロールはナトリウム塩またはカリウム塩のいずれかで供給されますが、他のいくつかの国で販売されているカタフラムはカリウム塩のみです。しかし、ボルタロールエマルジェルにはジクロフェナクジエチルアンモニウム1.16％が含まれており、これは1％のナトリウム塩に相当します。2016年、ボルタロールはイギリスで販売された最も売れているブランド市販薬の1つであり、売上高は3,930万ポンドでした。[58]
米国では、1％ジクロフェナクゲルが、手、膝、足の関節の変形性関節症の痛みを一時的に緩和する処方薬として2007年にFDAによって承認されました。2020年に、FDAは非処方薬としてゲル製剤を承認しました。[8]
2015年1月、ジクロフェナクの経口剤は英国で処方箋が必要な医薬品として再分類されました。外用剤は処方箋なしで入手できます。[59]
生態学的影響
動物に対するジクロフェナクの使用は、死んだ動物を食べる腐肉食鳥が摂取した場合の毒性のため議論の的となっている。[60] [61]この薬はいくつかの国で獣医学での使用が禁止されている。[62] [63]
動物へのジクロフェナクの使用は、インド亜大陸のハゲワシの個体数の急激な減少につながったと報告されている。2003年までに95%減少し[64]、2008年までに99.9%減少した。そのメカニズムは腎不全と推定されているが[65]、毒性はハゲワシの尿酸分泌の直接的な阻害によるものである可能性がある。[66]ハゲワシは獣医用ジクロフェナクを投与された家畜の死骸を食べ、蓄積された化学物質によって中毒になる。[67]ハゲワシはジクロフェナクを分解する特別な酵素を持っていないからである。2005年3月の国立野生生物委員会の会議で、インド政府は獣医用ジクロフェナクの使用を段階的に廃止する意向を発表した。[68] メロキシカムはジクロフェナクの使用に代わるより安全な代替品である。[69]ジクロフェナクよりも高価ですが、より多くの製薬会社が製造を開始しているため、コストは低下しています[いつ？ ] 。 [要出典]
ソウゲンワシは旧世界のハゲワシと同様にジクロフェナクに対して脆弱であり、そのためその影響によるリスクも同様である。[70]ジクロフェナクはニジマスなどの淡水魚にも害を及ぼすことが示されている。[71] [72] [73] [74]対照的に、ヒメコンドルなどの新世界のハゲワシは、ジップハゲワシ類に致死的なレベルのジクロフェナクの少なくとも100倍に耐えることができる。[75]
「過去10年間で数千万羽のハゲワシが失われたことは、インド亜大陸全土で重大な生態学的影響を及ぼし、人間の健康に潜在的な脅威をもたらしている。多くの場所では、野生および家畜の有蹄類の死骸の主な腐食動物であるハゲワシの消失により、野良犬の個体数が急増している。犬の数の増加に伴い、狂犬病のリスクが高まり」[69]、約5万人が犠牲になっている。[76]インド政府は、これをハゲワシ種の絶滅による主要な結果の1つとして挙げている。[68]ハゲワシの死骸の病原体が野良犬やネズミに移る大きな変化は、病気の大流行につながり、インドのような人口密集国では数百万人の死者を出す可能性があるが、ハゲワシの消化器系はそのような病原体の多くの種を安全に破壊する。ハゲワシは寿命が長く、繁殖が遅い。ハゲワシは6歳で初めて繁殖を始め、その子の50％しか生き残れません。政府の禁止令が完全に施行されたとしても、ハゲワシの個体数を回復させるには何年もかかるでしょう。[77]
ハゲワシの減少は、インドのゾロアスター教徒の パールシー教徒のコミュニティに社会的影響を及ぼしている。彼らは伝統的に、沈黙の塔で人間の死体を処分するためにハゲワシを使用していたが、現在では代替の処分方法を模索せざるを得なくなっている。[69]
ハゲワシ危機にもかかわらず、ジクロフェナクはヨーロッパの多くの国を含む他の国々では入手可能である。[78]スペインでは2013年に物議を醸しながら獣医薬として承認され、ヨーロッパのハゲワシの約90％がスペインに生息し、この薬がハゲワシの個体数を年間1～8％減らす可能性があることを示した独立したシミュレーションがあるにもかかわらず、引き続き入手可能である。スペインの医薬品庁は、死亡数は非常に少ないことを示唆するシミュレーションを提示した。[79] [80] 2021年に発表された論文では、スペインでジクロフェナクによるハゲワシの死亡が初めて確認されたことが確認されている。それはクロハゲワシである。 [61] [81]
ジクロフェナクはバルト海を汚染するため、欧州連合の監視リストに載っている。この物質が淡水に入ると環境に影響を与え、廃水処理場での除去はイブプロフェンなどよりも難しいと考えられている。[82]有害な残留物はムール貝や魚などに見られ、えら、腎臓、肝臓などの内臓に損傷を与えることがわかっている。[83]
獣医学的使用
ジクロフェナクは家畜にも使用されており、その使用はインドハゲワシ危機の原因となり、数年でインドのハゲワシの95%が殺され、多くの国で農業での使用が禁止されている。[60] [61] [62] [63]
ジクロフェナクは、一部の国ではペットや家畜の治療薬として承認されています[60] [61] [62] [63] 。一部の鳥類では、ジクロフェナクは内臓、特に肝臓と腎臓に尿酸結晶の蓄積を引き起こし、内臓痛風、細胞損傷、壊死を引き起こします[84]。2000年代の南アジアでは、ジクロフェナクを投与された家畜の死体を食べたハゲワシの個体数が激減しました[79] 。
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外部リンク
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