シクロオキシゲナーゼ2阻害剤

シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤（COX-2阻害剤）は、コキシブとしても知られ、炎症と痛みの原因となる酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）を直接標的とする非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の一種です。COX-2を選択的に標的とすることで消化性潰瘍のリスクを軽減し、これがセレコキシブ、ロフェコキシブ、およびこのクラスの他の薬剤の主な特徴です。 ^[1]

いくつかの COX-2 阻害薬が販売承認された後、臨床試験のデータから、COX-2 阻害薬は心臓発作や脳卒中の大幅な増加を引き起こし、このクラスの一部の薬は他の薬よりもリスクが高いことが明らかになりました。ロフェコキシブ(ブランド名 Vioxx) はこれらの懸念から 2004 年に市場から撤退し、セレコキシブ(ブランド名 Celebrex) と従来の NSAID はラベルに警告枠が付けられました。多くの COX-2 特異的阻害剤が米国市場から撤退しました。2011 年 12 月現在、米国で購入できるのはセレブレックス (セレコキシブ) のみです。欧州連合では、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブが欧州医薬品庁によって使用が承認されています。^[2]

パラセタモール（アセトアミノフェン）は、脳内のCOX-2をほぼ独占的に阻害し、体の他の部分では最小限にしか阻害しませんが、抗炎症作用がわずかであるため、NSAIDとは見なされていません。^{[3] [4]}

一部のCOX-2阻害剤は、手術後の痛みの治療に単回投与で使用されます。^{[5] [6]}この役割において、エトリコキシブは他の鎮痛剤と同等かそれ以上に効果的であり、セレコキシブはイブプロフェンとほぼ同程度の有効性があるようです。^{[7] [8]}

NSAIDsは急性痛風発作の治療によく使用されます。COX-2阻害剤はアスピリンなどの非選択的NSAIDsと同様に効果があるようです。^[9]コルヒチンやグルココルチコイドなどの他の治療選択肢と比較されたことはありません。^{[9] [10]}

COX-2は、腸管の癌や異常な増殖に関係しているようです。COX-2の過剰発現は過剰なプロスタグランジンを生成し、大腸癌の可能性を高めることが示されています。^[11] COX阻害剤は、癌や前癌性増殖の発生を減らすことが示されています。国立癌研究所は、COX-2と癌についていくつかの研究を行っています。^{[12] COX-2は}抗腫瘍酵素として機能しますが、特定のケースに限られます。^{[13] FDAは、}家族性大腸腺腫症（FAP）の治療薬としてセレブレックスを承認しました。 ^{[14] COX-2阻害剤は現在、}乳癌 で研究されており^[15]、有益であると思われます。^[16]

COX-2阻害剤は炎症性神経変性経路の抑制に効果があることがわかっており、動物実験では大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害に有益な結果が得られています。^[17]これらはヒトの臨床試験で確認される必要があります。^[18]現在の研究では、これらのような疾患と慢性炎症との関連性が裏付けられており、COX-2阻害剤の使用により慢性炎症が軽減されるようです。^[17]

COX-2 阻害は、選択的 COX-2 阻害剤セレコキシブの抗炎症および鎮痛機能にとって極めて重要です。しかし、進行癌の治療におけるこの薬剤の期待に関しては、COX-2 阻害が主要な役割を果たすかどうかは不明であり、これは物議を醸し、熱心に研究されている問題となっています。近年、COX-2 が存在しない場合にセレコキシブの抗癌効果を媒介するために重要であると思われる、いくつかの追加の細胞内成分 (COX-2 以外) が発見されました。^[19]さらに、さまざまな悪性腫瘍細胞を使用した最近の研究では、これらの癌細胞の一部には COX-2 が含まれていないにもかかわらず、セレコキシブがこれらの細胞の増殖を阻害できることが示されました。^[20]

COX-2以外の標的がセレコキシブの抗癌効果に重要であるという考えをさらに裏付けるのは、化学的に改変されたセレコキシブを用いた研究である。化学構造をわずかに改変したセレコキシブの類似体が数十種生成された。^[21]これらの類似体の一部はCOX-2阻害活性を保持していたが、他の多くは保持していなかった。しかし、これらすべての化合物が細胞培養で腫瘍細胞を殺す能力を調査したところ、抗腫瘍効力はそれぞれの化合物がCOX-2を阻害できるかどうかにまったく依存しないことが判明し、抗癌効果にはCOX-2の阻害は必要ないことが示された。^{[21] [22]}これらの化合物の1つである2,5-ジメチルセレコキシブは、COX-2を阻害する能力を全く持たないが、実際にはセレコキシブ自体よりも強い抗癌活性を示すことが判明しており^{[23] 、この抗癌効果は、薬剤耐性の高い腫瘍細胞[24]}や様々な動物腫瘍モデルでも検証されている。 ^{[25] [26]}

臨床試験データの分析により、プラセボと比較して、COX-2阻害剤では心筋梗塞や脳卒中などの血管イベントの発生率が有意に増加したことが明らかになりました。^{[27] [28]} これらの結果を受けて、メルク社は2004年9月にロフェコキシブを自主的に市場から撤退させ、規制当局はセレコキシブのラベルに警告枠を付しました。^[27] 従来のNSAIDにも心血管リスクがあることが判明し、同様の警告枠が付されました。^[27]

心血管系の問題の原因は、現在も集中的に研究されている。^[29] 2012年現在、心血管系への悪影響は、血管内のCOX-2の阻害によってプロスタサイクリンの生成が減少することが原因である可能性が高いという仮説に研究結果が収束しつつある。プロスタサイクリンは通常、血小板凝集と血管収縮を防ぐため、その阻害は過剰な血栓形成と血圧上昇につながる可能性がある。^[29]

COX-2酵素は1988年にブリガムヤング大学の研究者ダニエル・シモンズによって発見されました。^[30] マウスのCOX-2遺伝子はUCLAの科学者ハーヴェイ・ハーシュマンによってクローン化され、その発見は1991年に発表されました。 ^[31]

COX-2阻害剤の発見につながった基礎研究は、少なくとも2件の訴訟の対象となっている。ブリガムヤング大学は、シモンズの研究当時のBYUとファイザーの関係が契約違反だったとして同社を訴えた。[ ^{32] [33]} 2012年4月に和解が成立し、ファイザーは4億5000万ドルを支払うことに同意した。^{[34] [35]もう1つの訴訟は、}ロチェスター大学が所有する 米国特許番号6,048,850 ^[36]に基づくもので、COX-2を選択的に阻害することで、胃腸障害を引き起こすことなく痛みを治療する方法を主張していた。特許が発行されると、大学は、ロチェスター大学対GDサール＆カンパニー、358 F.3d 916（連邦巡回控訴裁判所、2004年）と呼ばれる訴訟でサール（後のファイザー）を訴えた。裁判所は2004年にサールに有利な判決を下し、大学はCOX-2を阻害できる化合物を必要とする方法を主張したが、その化合物の書面による説明を提供しなかったため、特許は無効であると基本的に判断した。^{[37] [38]}

プロスタグランジンのプラスの効果を残しつつマイナスの効果を抑える特定の阻害剤を研究する過程で、プロスタグランジンは、その生合成に関与する特定の酵素であるシクロオキシゲナーゼの構造に応じて、大まかに「良いプロスタグランジン」と「悪いプロスタグランジン」とみなせる 2 つの一般的なクラスに分けられることが発見されました。

シクロオキシゲナーゼ-I酵素、または COX-1によって合成されるプロスタグランジンは、消化管の維持と保護を担い、シクロオキシゲナーゼ-II 酵素、または COX-2 によって合成されるプロスタグランジンは、炎症と痛みを担っています。

既存の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、COX-2とCOX-1に対する相対的な特異性が異なります。アスピリンとイブプロフェンはCOX-2とCOX-1酵素を阻害しますが、他のNSAIDs、特にメロキシカム（Mobic）は部分的なCOX-2特異性を持つようです。^[39]アスピリンは、COX-2よりもCOX-1を阻害する効果が約170倍強力です。^{[40]メロキシカム7.5 mg/日を23日間投与した研究では、胃の損傷レベルは}プラセボと同程度であり、メロキシカム15 mg/日では他のNSAIDsよりも損傷レベルが低いことがわかりました。しかし、臨床現場ではメロキシカムは依然として潰瘍の合併症を引き起こす可能性があります。

バルデコキシブとロフェコキシブは、COX-1 よりも COX-2 を阻害する効果が約 300 倍高いものの、心臓に対する毒性が強すぎたため、胃腸への刺激なしに痛みや炎症を軽減できる可能性が示唆され、以前に副作用を経験した人や、そのような合併症につながる可能性のある併存疾患を持つ人にとっては恩恵となることが期待されています。セレコキシブは、COX-1 よりも COX-2 を阻害する効果が約 30 倍高く、エトリコキシブは 106 倍強力です。

1996年から2009年の間、スコット・ルーベンは、術後疼痛の予防と治療を目的とした、ガバペンチンやプレガバリンとの併用によるCOX-2阻害剤の使用に関する臨床研究を行ったとされているが、この研究は2009年に捏造であったことが判明した。ルーベンは有罪を認め、罰金を支払い、6ヶ月の懲役刑に服し、医師免許を失った。^[41]エビデンスに基づく医療で使用されたメタ記事 の2009年のレビューでは、ルーベンの研究が削除されたことで一部のレビューは有効ではなくなったが、大部分の結論は変わっていないことが判明した。^[42] このレビューでは、再検討が必要なルーベンの主張の主な点は、「脊椎手術後の骨の治癒に対するコキシブの有害な影響がないこと、コキシブの予防的投与後の長期的な結果が手術後の慢性疼痛の発生率の減少を含む有益なこと、および静脈内区域麻酔の局所麻酔薬にケトロラクまたはクロニジンを追加した場合の鎮痛効果」であると結論付けられました。^{[42] [43]}

セレブレックス（およびセレコキシブの他のブランド名）は 1999 年に導入され、急速に米国で最も頻繁に処方される新薬になりました。2000 年 10 月までに、米国での売上は年間 1 億回、30 億ドルを超え、さらに増加傾向にあります。セレブレックスのみの売上は 2001 年に 31 億ドルに達しました。スペインの調査によると、2000 年 1 月から 2001 年 6 月の間に、NSAID 処方の 7% と NSAID 支出の 29% が COX-2 阻害剤に費やされました。調査期間中、COX-2 阻害剤は、専門医によって処方された NSAID 全体の 10.03% から 29.79% に、かかりつけ医によって処方された NSAID の 1.52% から 10.78% に増加しました（かかりつけ医によって処方された NSAID は 98.23%、COX-2 阻害剤は 94.61% でした）。専門医の場合、ロフェコキシブとセレコキシブは、最も頻繁に処方される NSAID の中でそれぞれ 3 番目と 5 番目でしたが、コストではそれぞれ 1 番目と 2 番目でした。一方、プライマリケア医の場合、最も頻繁に処方される NSAID の中でそれぞれ 9 番目と 12 番目で、コストではそれぞれ 1 番目と 4 番目でした。

販売とマーケティングの取り組みは、 JAMA誌のセレコキシブ長期関節炎安全性研究^[44]（CLASS）とバイオックス消化管アウトカム研究（VIGOR）^[45]という2つの大規模な試験によって支えられました。VIGOR試験は後に誤ったデータに基づいていたことが判明し、バイオックスは最終的に市場から撤退しました。^[46]

VIGOR (Vioxx 消化管アウトカム研究) 試験は、「メルク社の医薬品ロフェコキシブ (Vioxx) の誕生につながった」^{[46] が、}医学雑誌の倫理に関する論争の中心となった。VIGOR 試験では、8,000 人以上の患者がナプロキセンまたはロフェコキシブ (Vioxx) のいずれかを投与されるようランダムに分けられた。両研究とも、COX-2 特異的 NSAID は胃腸への悪影響が著しく少ないという結論に達した。変形性関節症または関節リウマチに対するセレブレックス800 mg/日とイブプロフェン2400 mg/日およびジクロフェナク150 mg/日を6か月間比較したCLASS試験では、セレブレックスでは上部消化管合併症が有意に少なく（0.44%対1.27%、p = 0.04）、心血管予防のためにアスピリンを服用していない患者における心血管イベントの発生率に有意差は認められなかった。

VIGOR試験の結果は2000年にニューイングランド医学ジャーナルに掲載されました^[47]ボンバルディアと彼の研究チームは、「ロフェコキシブを投与された患者（0.4%）はナプロキセンを投与された患者（0.1%）と比較して心筋梗塞が増加した」こと、「ナプロキセンを投与された患者は121の副作用を経験したのに対し、ロフェコキシブを服用した患者は56の副作用を経験した」と主張しました。これは「メルクにとって素晴らしい結果」であり、「ロフェコキシブの大きな売上に貢献しました」。^[46]メルクの科学者は、この発見をナプロキセンの保護効果と誤って解釈し、FDAに、心臓発作の違いは「主にこの保護効果による」と伝えました。^[48] 2001年9月、米国食品医薬品局（FDA）はメルク社のCEOに警告書を送り、「貴社の宣伝キャンペーンはVIGOR研究で、バイオックスを服用した患者は、対照となる非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるナプロシン（ナプロキセン）を服用した患者と比較して、心筋梗塞（MI）の発生率が4～5倍に増加したという事実を軽視している」と述べた。^[49]これにより、2002年4月、バイオックスのラベルに、心血管イベント（心臓発作および脳卒中）のリスク増加に関する警告が導入された。2005年までに、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンは、ボンバルディアらが故意にデータを隠していると非難する論説を掲載した。^[50]

トロント大学のリウマチ専門医クレア・ボンバルディエ氏は、VIGOR試験により、関節リウマチの治療にはバイオックス50mg/日がナプロキセンよりも有益であることが示され、具体的には、バイオックスは症状のある潰瘍や臨床的な上部消化管イベント（穿孔、閉塞、出血）のリスクを3％から54％（1.4％に）減少させ、複雑な上部消化管イベント（上部消化管の複雑な穿孔、閉塞、出血）のリスクを57％、消化管のどの場所からの出血のリスクも62％減少させたと主張していた。これらの出版物を利用して膨大なマーケティング活動が行われ、 IMS Healthによると、バイオックスは2000年に最も宣伝された処方薬であり、セレブレックスは7番目であった。

交感神経系の小さな腫瘍（神経芽腫）では、異常なレベルの COX-2 が発現しているようです。^{[51]これらの研究では、COX-2 酵素の過剰発現が腫瘍抑制因子}p53 に悪影響を及ぼすことが報告されています。p53 は、通常、細胞質に存在するアポトーシス転写因子です。細胞 DNA が修復不可能なほど損傷すると、p53 は核に輸送され、そこで p53 媒介アポトーシスを促進します。^[52] COX-2 の代謝物のうちの 2 つ、プロスタグランジン A2 (PGA2) と A1 (PGA1) は、大量に存在すると細胞質内の p53 に結合し、核内への通過を阻害します。これにより、p53 は基本的に細胞質内に隔離され、アポトーシスが防止されます。^[52] セレブレックス（セレコキシブ）などのコキシブは、過剰発現したCOX-2を選択的に阻害することで、p53が適切に機能できるようにします。機能的なp53は、DNAに損傷を受けた神経芽細胞がアポトーシスを介して自殺することを可能にし、腫瘍の増殖を停止させます。

COX-2 の上方制御は、ユビキチン化を介して p53 の連結とタグ付き破壊を媒介するタンパク質であるE3ユビキチンリガーゼHDM2のリン酸化と活性化にも関連付けられています。^[52] この神経芽腫 HDM2 の過剰活性のメカニズムは不明です。研究では、COX-2 阻害剤が HDM2 のリン酸化をブロックして活性化を防ぐことが示されている。試験管内では、COX-2 阻害剤の使用により、神経芽腫細胞で見られる活性 HDM2 のレベルが低下します。COX-2 阻害剤が HDM2 のリン酸化をブロックする正確なプロセスは不明ですが、この媒介による活性 HDM2 濃度の低下により、細胞の p53 レベルが回復します。COX-2 阻害剤による治療後、回復した p53 機能により、DNA 損傷を受けた神経芽腫細胞はアポトーシスによって自殺し、腫瘍の成長サイズが縮小します。^[52]